1簡介

商品名

halavan

英文名稱

eribulin mesylate

結(jié)構(gòu)式

結(jié)構(gòu)式

制劑規(guī)格

注射液1mg/2mL

類別

抗腫瘤

化學(xué)名

2-(3-amino-2-hydroxypropyl)hexacosa-hydro-3-methoxy-26-methyl-

20,27-bis(methylene)-11,15-18,21-24,28-triepoxy-7,9-ethano-12,15-methano-9H,15H-furofuropyranodioxacy-clopentacosin-5(4H)-one,methanesulfonate(salt);

注冊號

441045-17-6 ,253128-41-5(游離堿)

2適應(yīng)癥

用于治療已經(jīng)接受過至少2種化療方案治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，且化療方案中應(yīng)包括蒽環(huán)霉素或紫杉烷。

3用法用量

甲磺酸艾日布林以0.5g/mL的濃度溶解于體積分?jǐn)?shù)5%的乙醇水溶液中，一般給藥劑量為(以21 d為一個療程)：第1 d和第8 d給予1.4 mg/m2，靜脈注射歷時2-5 min.

4品種特點

甲磺酸艾日布林注射液由日本衛(wèi)材（Eisa）開發(fā)，是第1個用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者獲得總生存期改善的單藥化療藥，甲磺酸艾日布林單獨化療或與其他化療藥物聯(lián)用治療各種癌癥，包括膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌、頭頸癌、非小細胞肺癌等的臨床研究正在進行中，后續(xù)的治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的國際多中心III期臨床研究也在進行中。甲磺酸艾日布林用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌作用非常顯著，后期開發(fā)的適應(yīng)癥非常廣泛，是一個極具應(yīng)用價值的藥物。

5國內(nèi)注冊

美國FDA批準(zhǔn)其于2010年11月上市，商品名 HALAVEN?，2011年3月在歐洲上市，國內(nèi)2013年4月已發(fā)臨床批件。暫無其他申請。

6特性

臨床前藥代動力學(xué)研究結(jié)果顯示，甲磺酸艾日布林具有快速分布相和較長的消除相，平均消除半衰期約為40 h，其體內(nèi)藥物的藥時曲線下面積(AUC)和血藥峰濃度(Cmax )與劑量呈線性比例。該藥的穩(wěn)態(tài)分布容積為43-114 L/m2 ，血漿清除率為1.16-2.42 L·h-1·m-2 ，消除較慢。盡管已經(jīng)證實甲磺酸艾日布林經(jīng)CYP3A4代謝，但其不會影響其他經(jīng)CYP3A4代謝的藥物，如卡馬西平、地西泮、紫杉醇等。

7臨床試驗

I期

針對接受過化療的晚期實體瘤(如大腸癌、卵巢癌、子宮癌、腎癌、肝癌、肺癌等)患者共進行了3項I期臨床研究。第1項由Synold等報道的I期臨床研究共入組40例患者，可評價患者38例，甲磺酸艾日布林給藥方法為d 1，d 8，d 15靜脈滴注，28 d為一個化療周期，確定最大耐受劑量(maximum tolerated dose，MTD)為1．4 mg·m。第2項由Tan等報道的I期臨床研究人組21例患者，試驗中甲磺酸艾日布林的給藥劑量遞增為0.25，0.5，1，2，2.8和4 mg·m ，給藥方法為每21 d靜脈輸注1 h，確定的MTD為2．0 mg·m 。第3項是Goel等報道的共入組32例晚期實體瘤患者的I期臨床研究，甲磺酸艾日布林開始劑量為0．25 mg·m，最大劑量為1．4 mg·m，給藥方法為d 1，d 8，d 15靜脈滴注1 h，28 d為一個化療周期，確定的MTD為1．0 mg·m 。日本Minami等報道的I期臨床研究入組15例晚期實體瘤患者，給藥方法為d 1，d 8靜脈注射，21 d為一個化療周期，最終推薦II期臨床研究劑量為1．4 mg·m。治療中最常見的不良反應(yīng)為中性粒細胞減少癥、疲勞、惡心和周圍神經(jīng)病變等。

II期

2009年Vahdat等。報道了一項II期臨床研究結(jié)果。該項研究為開放性、單臂臨床研究，共入組103例既往接受過蒽環(huán)類和紫杉類化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，具體方案為給予甲磺酸艾日布林1．4 mg·m ，2-5 min靜脈注射，d 1，d 8，d 15，28 d為一周期。由于d 15出現(xiàn)中性粒細胞減少癥而調(diào)整方案為d 1，d 8靜脈注射，2l d為一周期。在可評價療效的87例患者中，部分緩解(partial response，PR)10例(11．5%)，穩(wěn)定(stable disease，SD)37例(42．5%)，疾病進展(progressive disease，PD)36例(41．4%)?？偪陀^有效率(objective response rate，ORR)為11．5%(95% CI：5.7% -20.1%)，臨床獲益率(PR +SD 超過6個月)為17．2%(95% CI：10．0% -26．8%)。中位響應(yīng)期(median duration of response，MDR)、中位無進展生存期(median progression—free survival，mPFS)和中位總生存期(median overall survival，mOS)分別為171，79和275 d。2010年Cortes等報道一項II期臨床研究結(jié)果，該項研究也是開放性、單臂臨床研究，共入組299例既往接受過蒽環(huán)類、紫杉類和卡培他濱化療的局部晚期乳腺癌或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，其中 291例患者接受甲磺酸艾日布林1．4 mg·m ，2-5 min靜脈注射，d 1，d 8，21 d為一周期?？稍u價療效的269例患者中，獲PR 25例(9．3%)，SD 125例(46．5%)，PD 116例(43．1%)。ORR為9．3%(95%CI：6．1% -13．4%)，臨床獲益率(PR+SD超過6個月)為17．1%。MDR為4．1個月，mPFS為2．6個月，mOS為10．4個月。

2010年日本Iwata等報道了一項II期臨床研究結(jié)果，該項研究也是開放性、單臂臨床研究，80例可評價的局部晚期乳腺癌或轉(zhuǎn)移性乳腺痛患者接受甲磺酸艾日布林1．4 mg·m，2-5 rain靜脈注射，d l，d 8，21 d為一周期。結(jié)果ORR為21．3%(95% CI：12．9% -31．8%)，CBR為27．5% (95%CI：18．1% -38．6% )。MDR為1 19 d，mPFS為112 d，mOS為331 d。

III期

Twelves等報道一項圍際多中心平行、對照、III期臨床研究(EMBRACE研究)，局部晚期乳腺癌或轉(zhuǎn)移性乳腺痛患者隨機分入甲磺酸艾日布林治療組和對照組(采用其他單藥化療、內(nèi)分泌治療和生物治療等)，762例患昔按照2：1隨機分為治療組和對照組，治療組(n=508)接受甲磺酸艾日布林1．4 mg·m，2-5 rain靜脈注射，d 1，d 8，21 d為一周期，對照組(n=254)接受常規(guī)治療，96%接受化療，4%接受內(nèi)分泌治療。研究結(jié)果表明，甲磺酸艾日布林治療組的總生存期為13．1個月，對照組的總生存期為10．6個月，兩組比較有統(tǒng)計學(xué)顯著性差異(P=0．04)；甲磺酸艾日布林治療組的中位無進展生存期為3．7個月，對照組的中位無進展生存期為2．2個月，兩組比較無統(tǒng)計學(xué)顯著性差異(P=0．14)；兩組ORR分別為12%和5%(P=0．002)。本品是第1個用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者獲得總生存期改善的單藥化療藥，基于此項研究結(jié)果，本品被美國FDA批準(zhǔn)用于治療至少接受過2種化療方案(含蒽環(huán)類和紫杉類化療藥物)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。另一項人組1102例局部晚期乳腺癌或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的III期臨床研究正在進行中，該項研究的主要目的是評價甲磺酸艾13布林和卡培他濱(capecitabine)對照治療對生存質(zhì)量的改善以及安全性等。

8安全耐受

幾項I期臨床研究結(jié)果均顯示，中性粒細胞減少癥是本品的一種最常見的劑量限制性毒性，發(fā)生率從22%(劑量為1．4 mg·m )上升為100%(最大給藥劑量為4 mg·m時) 。Goel等報道的I期臨床研究結(jié)果最常見的不良反應(yīng)為疲勞(53% )，其次為惡心(41%)和厭食(38%)。Tan等報道的I期臨床研究結(jié)果最常見的不良反應(yīng)為中性粒細胞減少癥(38%,33%為3-4級)，疲勞(33%，均為1-2級)和脫發(fā)(33%，均為1-2級)。Vahdat等報道的II期臨床研究結(jié)果顯示，甲磺酸艾日布林治療中最常見的3-4級不良反應(yīng)依次為中性粒細胞減少癥(64%)，白細胞減少癥(18% )，疲勞(5%)，周圍神經(jīng)病變(5%)和發(fā)熱性中性粒細胞減少(5%)。Cortes等報道的II期臨床研究結(jié)果顯示，本品治療中最常見的3-4級不良反應(yīng)為中性粒細胞減少癥(54%)，白細胞減少癥(14%)，疲勞無力(10%)等。在III期臨床研究(EMBRACE研究)中，除了中性粒細胞減少癥為3-4級外，大多數(shù)不良反應(yīng)為1-2級，中性粒細胞減少癥發(fā)生率3級為21．1%，4級為24．1%。周圍神經(jīng)病變3級為7.8%，4級為0．4%。

作為具有全新作用機制的微管蛋白聚合抑制劑，甲磺酸艾日布林為局部晚期乳腺癌或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者提高生存率和生活質(zhì)量提供了新的治療手段。