| 中文名 | 鹽酸哌甲酯緩釋片 |
| 英文名 | Methylphenidate Hydrochloride Extended-Release Tablets/CONCERTA |
| 規(guī)格 | 18 mg |
| 劑型 | 片劑 |
其它鹽酸哌甲酯緩釋片相關(guān)介紹:
1警示語(yǔ)
本品應(yīng)慎用于有藥物依賴史或酒精依賴史的患者。長(zhǎng)期濫用會(huì)導(dǎo)致明顯的耐受性和精神依賴，并伴隨不同程度的行為失常。尤其是在非腸道途徑濫用藥物時(shí)，可引起明顯的精神病性發(fā)作。因?qū)E用藥物的停用可能引起嚴(yán)重的抑郁癥，應(yīng)對(duì)其停用過(guò)程進(jìn)行監(jiān)護(hù)。長(zhǎng)期治療藥物時(shí)，可能會(huì)使一些潛在的疾病癥狀顯現(xiàn)，需要進(jìn)行隨訪。
2成份
活性成份：鹽酸哌甲酯 化學(xué)名稱：α-苯基-2一哌啶乙酸甲酯鹽酸鹽 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C 14H 19NO 2·HCI 分子量：269.77
4適應(yīng)癥
本品用于治療注意缺陷多動(dòng)障礙。 在符合DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn)的6～12歲患注意缺陷多動(dòng)障礙兒童參加的三個(gè)對(duì)照試驗(yàn)中證實(shí)了本品對(duì)注意缺陷多動(dòng)障礙的療效。 當(dāng)單項(xiàng)治療效果不佳時(shí)。本品可作為綜合治療的一部分。對(duì)注意缺陷多動(dòng)障礙的綜合治療可能還包括其它措施(如：心理的、教育的和社會(huì)的)。應(yīng)根據(jù)DSM-IV標(biāo)準(zhǔn)或者ICD-10的規(guī)定.并基于患者的病史和分析做出診斷。 是否使用本品治療需依據(jù)對(duì)每名患者癥狀嚴(yán)重性的全面評(píng)估，并非所有患注意缺陷多動(dòng)障礙的患者均適用本品治療。對(duì)于那些繼發(fā)于環(huán)境因素和/或其它原發(fā)精神疾患(包括精神病)的注意缺陷多動(dòng)障礙患者不建議使用興奮劑。應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕逃?，以及精神和心理上的調(diào)解。
5規(guī)格
本品為每日口服1次的控釋片，每片含有18或36mg 鹽酸哌甲酯。
6用法用量
本品不可用于6歲以下兒童。 用法：口服。 用量：每日1次。 本品給藥后作用可持續(xù)12小時(shí)，應(yīng)在早晨服藥。 本品要整片用水送下，不能咀嚼、掰開(kāi)或壓碎。 本品可于餐前或餐后服用。 劑量可根據(jù)患者個(gè)體需要及療效而定。 每次可增加劑量18mg，直至最高劑量為54mg(每日1次、晨服)。通常約每周調(diào)整劑量1次。 新接受哌甲酯治療的患者 對(duì)于目前未接受哌甲酯治療的患者或正在接受其它興奮劑治療的患者，本品的推薦起始劑量為每日1次18mg。 正在接受哌甲酯治療的患者 對(duì)于正在接受每次5mg、每日2次鹽酸哌甲酯速釋片；20mg鹽酸哌甲酯緩釋片(如：利他林緩釋片)或每次5mg、每日3次鹽酸哌甲酯速釋片治療的患者，本品的推薦劑量為18mg。對(duì)于正在接受每次1Omg，每日2次鹽酸哌甲酯速釋片：40mg鹽酸哌甲酯緩釋片(如：利他林緩釋片)或每次1Omg，每日3次鹽酸哌甲酯速釋片治療的患者，本品的推薦劑量為36mg。在某些情況下，可使用54mg的劑量。推薦劑量應(yīng)基于目前的服藥劑量及療效。 對(duì)正在服用鹽酸哌甲酯而劑量與上述不同的患者，應(yīng)根據(jù)臨床療效確定劑量。 每日劑量不應(yīng)超過(guò)54mg。 維持治療 尚無(wú)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)本品的長(zhǎng)期使用進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。選擇本品長(zhǎng)期治療時(shí)，醫(yī)生應(yīng)定期對(duì)患者長(zhǎng)期用藥的療效進(jìn)行再評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)方法為停藥后，在無(wú)藥物治療的情況下進(jìn)行患者功能評(píng)價(jià)。在暫時(shí)或永久停藥后，對(duì)病情的改善有可能會(huì)持續(xù)。 減量或停藥 如果癥狀加重或發(fā)生其它不良事件，應(yīng)減少藥量或停藥。
7不良反應(yīng)
此項(xiàng)下的不良反應(yīng)是對(duì)已獲得的不良事件相關(guān)信息做全面評(píng)估后得出的與使用該藥品有相關(guān)性的不良事件。與該藥品的相關(guān)性不是通過(guò)個(gè)例來(lái)確定。此外，因?yàn)椴煌呐R床試驗(yàn)開(kāi)展條件差異較大，一種藥物臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接和另外一種藥物臨床實(shí)驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較，而且可能反應(yīng)不出實(shí)際臨床應(yīng)用中的不良反應(yīng)發(fā)生率。 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù) 雙盲試驗(yàn)數(shù)據(jù)——發(fā)生率≥1%的不良反應(yīng) 以下雙盲試驗(yàn)中涉及的藥物不良反應(yīng)(ADR)均適用于兒童、青少年及成人。 兒童、青少年 在4個(gè)安慰劑對(duì)照、雙盲試驗(yàn)中，評(píng)價(jià)639例注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）患者使用本品的安全性。本部分的數(shù)據(jù)來(lái)源于綜合數(shù)據(jù)。 表1列出了這些試驗(yàn)中本品組患者發(fā)生率≥1%的藥物不良反應(yīng)(ADR)。 多數(shù)不良反應(yīng)的程度為輕中度。 成人 在3項(xiàng)安慰劑對(duì)照、雙盲臨床試驗(yàn)中評(píng)價(jià)了905名成年ADHD受試者使用本品的安全性。本部分內(nèi)容來(lái)源于混合數(shù)據(jù)。 表2列出了在上述試驗(yàn)的本品組成年受試者中發(fā)生率不少于1%的藥物不良反應(yīng)。 多數(shù)不良反應(yīng)的程度為輕中度。 雙盲和開(kāi)放性試驗(yàn)數(shù)據(jù)——發(fā)生率小于1%的不良反應(yīng) 表4列出了在雙盲和開(kāi)放性試驗(yàn)中本品組兒科和成年受試者發(fā)生率小于1%的其他不良反應(yīng)。 多數(shù)不良反應(yīng)的程度為輕中度。 上市后數(shù)據(jù) 表5列出了本品上市后應(yīng)用期間初步定為不良反應(yīng)的不良事件，其頻率按以下規(guī)定表示： 很常見(jiàn)≥1/10 常見(jiàn)≥1/100且＜1/10 少見(jiàn)≥1/1,000且＜1/100 罕見(jiàn)≥1/10,000且＜1/1000 極罕見(jiàn)＜1/10,000，包括個(gè)別病例。 根據(jù)自發(fā)報(bào)告的頻率在表4中列出了不同發(fā)生率的不良反應(yīng)。
8禁忌
本品禁用于： 有明顯焦慮、緊張和激越癥狀的患者(可能會(huì)使這些癥狀加重)。 已知對(duì)哌甲酯或本品其它成份過(guò)敏的患者。 青光眼患者。 有家族史或診斷有抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征的患者。 正在或14天內(nèi)使用過(guò)單胺氧化酶抑制劑治療的患者(可能導(dǎo)致高血壓)。
9注意事項(xiàng)
猝死和患結(jié)構(gòu)性心臟病或其他嚴(yán)重心臟病患者 兒童和青少年： 曾有患結(jié)構(gòu)性心臟病或其他嚴(yán)重心臟病的兒童和青少年正常使用中樞神經(jīng)興奮劑發(fā)生猝死的報(bào)告。盡管一些嚴(yán)重心臟病使猝死的風(fēng)險(xiǎn)增加，但是總體上興奮劑類藥品不應(yīng)用于已知患有結(jié)構(gòu)性心臟病、心肌病、嚴(yán)重心律失常或可使興奮劑擬交感神經(jīng)效應(yīng)增加的其他嚴(yán)重心臟病的兒童和青少年。 成人： 已見(jiàn)成年患者正常使用鹽酸哌甲酯治療ADHD發(fā)生猝死、中風(fēng)和心肌梗塞的報(bào)道。盡管在這些成年病例中，未知興奮劑的作用，但是成人比兒童患有嚴(yán)重結(jié)構(gòu)性心臟異常、心肌病、嚴(yán)重心律失常、冠狀動(dòng)脈病或其他嚴(yán)重心臟問(wèn)題的可能性更大?；忌鲜黾膊〉某扇送ǔ２粦?yīng)使用興奮劑治療。 興奮劑藥品治療患者需心血管評(píng)估 使用興奮劑治療的兒童、青少年或成人，應(yīng)該有詳細(xì)的病史（包括猝死或室律失常的家族史的評(píng)價(jià)）和體格檢查來(lái)評(píng)價(jià)是否有心臟疾病，且應(yīng)該進(jìn)一步進(jìn)行心臟評(píng)估是否有跡象暗示這些疾病丨例如心電圖和超聲心動(dòng)圖）。興奮劑治療期間出現(xiàn)例如勞累性胸痛、不能解釋的昏厥或者其他心臟病癥狀的患者應(yīng)該立即進(jìn)行心臟評(píng)估。中樞神經(jīng)興奮劑（包括哌甲酯）可能引起或者加重運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)癥和穢語(yǔ)性抽動(dòng)癥，因此在用藥前應(yīng)進(jìn)行抽動(dòng)癥的臨床評(píng)價(jià)，還應(yīng)考慮患者的家族史。 雙相情感障礙 興奮劑治療伴有雙相情感障礙的ADHD患者時(shí)應(yīng)該特別謹(jǐn)憤，因?yàn)榭赡苷T導(dǎo)這些患者的混合/躁狂性發(fā)作。在開(kāi)始興奮劑治療前，應(yīng)該充分篩選伴抑郁癥狀的患者，確定他們是否處于雙相情感障礙的風(fēng)險(xiǎn)中；這樣的篩選應(yīng)該包括詳細(xì)的精神病史，包括自殺、雙相情感障礙和抑郁的家族史。 新發(fā)的精神病或躁狂癥狀。 無(wú)精神病或跺狂癥史的患者按常規(guī)劑量使用本品治療期間，曾出現(xiàn)過(guò)精神?。ㄈ缁糜X(jué)）或躁狂癥癥狀。如果出現(xiàn)此類癥狀，應(yīng)考慮它（們）是否可能與本品具有相關(guān)性以及是否應(yīng)該停用本品。在多項(xiàng)短期、安慰劑對(duì)照研究的匯總分析中，興奮劑治療患者出現(xiàn)上述癥狀的發(fā)生率約為0.1%（3482例暴露于哌甲酯或苯丙胺常規(guī)劑量幾周中有4例患者出現(xiàn)事件），安慰劑治療患者的發(fā)生率為0. 攻擊 ADHD患者中常觀察到攻擊行為或敵意，已在臨床試驗(yàn)和一些治療ADHD藥物的上市后經(jīng)驗(yàn)中有報(bào)告。盡管興奮劑引起攻擊行為或敵意沒(méi)有系統(tǒng)的證據(jù)，但是使用本品的初期應(yīng)監(jiān)測(cè)患者出現(xiàn)的攻擊性行為或攻擊性行為的惡化。 本品不建議用于治療嚴(yán)重抑郁，以及防止或治療生理性疲勞。 生長(zhǎng)抑制 通過(guò)對(duì)隨機(jī)接受哌甲酯或非藥物治療14個(gè)月以上的7~10歲兒童，以及新近接受哌甲酯治療和非藥物治療36個(gè)月的亞組（年齡10~13歲）身高和體重密切隨訪，顯示藥物治療兒童（即全年每周治療7天）的生長(zhǎng)率暫時(shí)變緩（平均來(lái)說(shuō)，3年內(nèi)身高增加比非藥物組減少了約2cm,體重增加比非藥物組減少了約 2.7kg），沒(méi)有證實(shí)在該發(fā)育階段的生長(zhǎng)反彈。已有長(zhǎng)期使用興奮劑抑制兒童生長(zhǎng)（例如：體重和/或身高）的報(bào)告，但尚未確立因果關(guān)系。因此應(yīng)對(duì)需長(zhǎng)期治療的患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)。如患者未按預(yù)期生長(zhǎng)或增加體重，應(yīng)中斷治療。 本品應(yīng)整片用水送下，不能咀嚼、掰開(kāi)或壓碎。不被吸收的外膜將藥物包裹以控制藥物釋放速率，藥物外膜及片芯中的不溶成份最終被排出體外。如患者在大便中發(fā)現(xiàn)藥片樣?xùn)|西不必?fù)?dān)心。 胃腸道梗阻風(fēng)險(xiǎn) 因本品不可變形，在爾腸道中形狀也不發(fā)生改變，所以不建議患有嚴(yán)重胃腸道狹窄的患者（病理性或醫(yī)源性）、吞咽困難的患者使用本品。已有胃腸道狹窄患者服用不可變形的緩釋制劑出現(xiàn)梗阻性癥狀的罕見(jiàn)報(bào)告。作為緩釋片，本品應(yīng)給那些能吞服整片藥物的患者服用。 對(duì)駕駛及搡作機(jī)器能力的影響 興奮劑可能會(huì)損害患者操作具有潛在危險(xiǎn)性的機(jī)械或駕駛的能力。因此，在確定本品對(duì)患者從亊上述活動(dòng)的能力無(wú)不良影響之前，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行相應(yīng)的監(jiān)測(cè)。 本品在下列情況下憤用： 根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，給精神病患者服用哌甲酯可能使行為障礙和思維紊亂的癥狀加重。 高血壓和其他心臟血管問(wèn)題 鹽酸哌甲酯可引起平均血壓和平均心率中度升高（約2~4mmHg,3~6bpm)，在個(gè)別患者中出現(xiàn)大幅度升高。對(duì)存在相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，在用藥前應(yīng)考慮對(duì)其心血管系統(tǒng)進(jìn)行深入評(píng)估。在兒童臨床試驗(yàn)中，與安慰劑比較，本品和每天服用3次的哌甲酯速釋片都可使靜狀態(tài)的脈搏每分鐘平均增加2~6次，收縮壓和舒張壓平均升髙1-4mmHg。在成人安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，本品組觀察到終點(diǎn)時(shí)靜息脈率平均增加了約4-6bpm，安慰劑組的變化均值大致為-2~3bpm。終點(diǎn)時(shí),本品組的血壓變化均值為-1~1mmHg(收縮壓)和-2~0mmHg(舒張壓)，安慰劑組的血壓變化均值為-1~1mmHg(收縮壓)和-2~0mmHg(舒張壓)。所以，服藥后可能因血壓升高或心率加快而可能引起危險(xiǎn)的患者應(yīng)慎用本品，例如那些已患有高血壓、心力衰竭、新近心肌梗塞或室性心律失常的患者。需長(zhǎng)期服用本品的患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血壓和心率，尤其是高血壓患者. 濫用 如警示語(yǔ)所示，本品應(yīng)慎用于有藥物依賴史或酒精依賴史的患者。長(zhǎng)期濫用會(huì)導(dǎo)致明顯的耐受性和精神依賴，并伴隨不同程度的行為失常。尤其是在非腸道途徑濫用藥物時(shí)，可引起明顯的精神病性發(fā)作。 在兩項(xiàng)安慰劑對(duì)照的人體濫用潛力研究中，評(píng)價(jià)有服用娛樂(lè)性興奮劑史的受試者單次口服本品較單次口服速釋哌甲酯、安慰劑的相對(duì)濫用潛力。為了此次評(píng)估，主觀檢查的反應(yīng)被定義為給藥后8小時(shí)內(nèi)的最大效應(yīng)。 在一項(xiàng)研究（n=40)中，108mg本品和60mg哌甲酯速釋劑與安慰劑相比，在5項(xiàng)濫用潛力的主觀檢査中產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的較高反應(yīng)。但是在兩個(gè)活性治療組之間的比較顯示：108mm本品組在陽(yáng)性主觀檢査（濫用潛力、藥物嗜好、苯丙胺和嗎啡苯丙胺組)產(chǎn)生可變的反應(yīng)，與62mg哌甲酯速釋劑組在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒(méi)有區(qū)別，甚至(興奮-欣快)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上低于60mg哌甲酯速釋劑組產(chǎn)生的反應(yīng)。 另一項(xiàng)研究(n=49)中，兩種劑量的(54mg和108mg)本品和兩種劑量的哌甲醋速釋片(50mg和90mg)與安慰劑相比,在兩個(gè)主要指標(biāo)(藥物嗜好、欣快)上產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的較高反應(yīng)。當(dāng)本品(54mg和108mg)分別與哌甲酯速釋劑比較時(shí)，本品在兩種指標(biāo)上產(chǎn)生的反應(yīng)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著性低于兩種劑量的速釋劑。本品(108mg)產(chǎn)生的反應(yīng)與哌甲酯速釋劑(50mg)沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)的區(qū)別。不同劑量間主觀反應(yīng)的差異應(yīng)該考慮本品片劑中僅有22%。的哌甲酯可從藥物衣層中立即釋放。 盡管這些結(jié)果揭示，與同等劑量哌甲酯速釋劑相比，本品對(duì)主觀檢查的反 應(yīng)相對(duì)較低，但是未知這些研究結(jié)果與本品在社會(huì)中濫用潛力的相關(guān)性。 依賴性 如警示語(yǔ)所示，因?qū)E用藥物的停用可能引起嚴(yán)重的抑郁癥，應(yīng)對(duì)患者停 用過(guò)程進(jìn)行監(jiān)護(hù)。長(zhǎng)期治療停藥時(shí)，可能會(huì)使一些潛在疾病癥狀顯現(xiàn)，需要進(jìn)行隨訪。 癲癇 臨床資料顯示，哌甲酯對(duì)于有癲癇病史的患者、無(wú)癲癇但腦電圖不正常的患者以及極少數(shù)的無(wú)癲癇病史且腦電圖顯示無(wú)癲癇發(fā)作的患者I可能降低其驚厥閾值。因此，一旦出現(xiàn)癲癇癥狀，應(yīng)停用哌甲酯。 視覺(jué) 可觀察到罕見(jiàn)的視覺(jué)障礙癥狀。有視力模糊和視力調(diào)節(jié)困難的報(bào)告。 血液檢測(cè) 在長(zhǎng)期治療中，建議進(jìn)行血液學(xué)監(jiān)測(cè)（全血計(jì)數(shù)、分類及血小板的數(shù)量）。 本品按第一類精神藥品管理。 請(qǐng)置于兒童不易拿到處。 運(yùn)動(dòng)員憒用。 嚴(yán)禁用于食品和飼料加工。
10孕婦及哺乳期婦女用藥
尚無(wú)孕婦使用哌甲酯的安全性資料。尚未進(jìn)行孕婦使用本品的研究。因此只有潛在的利益大于對(duì)胎兒潛在的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，孕婦方可使用本品。 當(dāng)研究劑量為200mg/kg/日，發(fā)現(xiàn)鹽酸哌甲酯對(duì)家兔有致畸作用。此劑量是以mg/kg為單位的人體最高推薦劑量的100倍。 鹽酸哌甲酯劑量達(dá)30mg/kg/日時(shí)未觀察到對(duì)大鼠的致畸性。此劑量產(chǎn)生的大鼠血藥濃度相當(dāng)于人體服用最大推薦劑量產(chǎn)生的血藥濃度的9～12倍。 在連續(xù)18周的哺乳研究中，哌甲酯劑量達(dá)160mg/kg/日時(shí)不影響小鼠的生殖能力。 尚不知哌甲酯是否由人體乳汁排出。許多藥物可通過(guò)人體乳汁排出，所以哺乳期婦女應(yīng)慎用。 單次口服劑量5mg/kg放射標(biāo)記哌甲酯治療哺乳期雌性大鼠時(shí)，在乳汁中觀察到放射性（代表哌甲酯和/或其代謝產(chǎn)物），濃度通常與血漿中的相似。
11兒童用藥
尚無(wú)6歲以下兒童的對(duì)照試驗(yàn)。本品不可用于6歲以下兒童。
12老年用藥
尚無(wú)65歲以上老年患者的對(duì)照試驗(yàn)。
13藥物相互作用
本品不應(yīng)用于正在使用或在2周內(nèi)使用過(guò)單胺氧化酶抑制劑的患者。 因?yàn)楸酒房赡芤鹧獕荷?，與升壓藥合用要謹(jǐn)慎。 人體藥理學(xué)研究表明哌甲酯可能抑制香豆素類抗凝劑、抗驚厥藥(例如：苯巴比妥、苯妥英或麥蘇林)和一些抗抑郁藥(三環(huán)類和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑)的代謝。如與哌甲酯合用，應(yīng)減少上述藥物劑量。在開(kāi)始或停止與哌甲酯合用時(shí)，如需要，應(yīng)調(diào)節(jié)劑量或監(jiān)測(cè)血漿藥物濃度(如與香豆素合用時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)凝血時(shí)間)。
14藥物過(guò)量
癥狀和體征 本品過(guò)量的癥狀和體征主要來(lái)自于中樞神經(jīng)過(guò)度興奮和過(guò)度的擬交感神經(jīng)作用，包括：嘔吐、激越、肌肉抽動(dòng)、驚厥、癲癇大發(fā)作、意識(shí)模糊狀態(tài)、幻覺(jué)（幻聽(tīng)或幻視）、多汗、頭痛、發(fā)熱、心動(dòng)過(guò)速、心悸、心律加快、竇性心律失常、高血壓、瞳孔散大以及口干。 治療 可采取適當(dāng)?shù)闹С织煼?。要防止患者的自我傷害，并避免任何外部刺激加重已有的過(guò)度興奮癥狀?？赏ㄟ^(guò)洗胃以排空胃內(nèi)容物。對(duì)已有激越和癲癇癥狀的患者，在洗胃前應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)控制，并保證呼吸道通暢。其它的解救方法包括服用活性炭和瀉藥。應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)以保證血液循環(huán)和呼吸通暢。對(duì)高熱患者可能還需體外降溫。 在過(guò)量的情況下，應(yīng)考慮到本品中哌甲酯的緩慢釋放。 尚缺乏用腹膜透析和體外血液透析解救本品過(guò)量的有效性資料。
15藥理毒理
藥理作用 鹽酸哌甲酯是一個(gè)中樞神經(jīng)興奮劑，其治療注意缺陷多動(dòng)障礙的作用機(jī)制尚不清楚。哌甲酯被認(rèn)為通過(guò)阻斷突觸前神經(jīng)元對(duì)去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取，以及增加這些單胺物質(zhì)釋放至外神經(jīng)元間隙。哌甲酯是外消旋體，右旋異構(gòu)體比左旋異構(gòu)體更具藥理活性。 毒理研究 在對(duì)小鼠進(jìn)行的致癌性研究中，當(dāng)哌甲酯劑量達(dá)到60mg/kg/日時(shí)，會(huì)造成小鼠肝細(xì)胞腺瘤的增加和雄性小鼠肝胚細(xì)胞瘤的增加，此劑量遠(yuǎn)高于人體推薦劑量。 肝胚細(xì)胞瘤是嚙齒類動(dòng)物相對(duì)罕見(jiàn)的惡性腫瘤。惡性肝腫瘤的總數(shù)沒(méi)有增加。試驗(yàn)用小鼠對(duì)肝腫瘤的進(jìn)展很敏感。尚不知這些結(jié)果對(duì)人體的意義。 在對(duì)大鼠進(jìn)行的相同致癌性研究中，劑量達(dá)到45mg/kg/日，未發(fā)現(xiàn)鹽酸哌甲酯的致癌性。 在F344大鼠中進(jìn)行的終生致癌性研究中哌甲酯沒(méi)有引起腫瘤增加，研究的最高劑量約為45mg/kg/天，根據(jù)mg/kg和mg/m2計(jì)算，分別為本品人體最高推薦劑量的22倍和5倍。 在轉(zhuǎn)基因小鼠株p53+/-進(jìn)行的24周致癌性研究中，劑量達(dá)到74mg/kg/日，未發(fā)現(xiàn)鹽酸哌甲酯的致癌性。 在對(duì)犬進(jìn)行的30日口服給藥研究中，劑量達(dá)到72mg/日( 8.6mg/kg/日)，未觀察到胃腸道或全身毒性。 在體外艾姆斯氏試驗(yàn)或體外小鼠淋巴瘤細(xì)胞正向突變?cè)囼?yàn)中，哌甲酯無(wú)致突變性。中國(guó)蒼鼠卵巢細(xì)胞培養(yǎng)的體外試驗(yàn)中，觀察到姐妹染色單體互換和染色體畸變?cè)黾?。在?duì)小鼠骨髓微核進(jìn)行的體內(nèi)試驗(yàn)中，哌甲酯無(wú)致突變性。 在18周連續(xù)喂養(yǎng)研究中，哌甲酯沒(méi)有損害喂養(yǎng)含有藥物飼料的雄性或雌性小鼠的生育力。研究劑量至160mg/kg/天，根據(jù)mg/kg和mg/m2計(jì)算，分別為本品人體最高推薦劑量的80倍和8倍。
16藥代動(dòng)力學(xué)
吸收 哌甲酯吸收迅速。成人口服本品后，哌甲酯血漿濃度迅速升高，在1-2小時(shí)內(nèi)達(dá)到初始最大值，隨后幾小時(shí)內(nèi)平穩(wěn)升高，6-8小時(shí)達(dá)到血漿濃度峰值，然后其血漿濃度開(kāi)始逐漸下降。與每日服用3次的鹽酸哌甲酯速釋制劑相比，成人每日服用1次本品可使血藥濃度的峰值與谷值之間的波動(dòng)降到最小。成人每日服用1次本品和每日服用3次鹽酸哌甲酯速釋制劑的相對(duì)生物利用度相當(dāng)。 36名成人每日服用1次本品18mg和每日服用3次5mg鹽酸哌甲酯速釋制劑的平均藥動(dòng)學(xué)參數(shù)列于下表。 單次給藥或每日1次重復(fù)給藥，本品藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無(wú)差異，表明無(wú)明顯的藥物蓄積。每日重復(fù)給藥18mg的AUC和t 1/2與單次給藥18mg相同。 劑量比例 成人單次服用本品18、36或54mg，右旋哌甲酯的 C max和AUC (o-inf)與劑量成正比，而左旋哌甲酯C max和AUC (o-inf)的增加與劑量不成正比。口服本品后，左旋哌甲酯的血漿濃度是右旋哌甲酯的1/40。 一項(xiàng)在13至16歲之間的青少年ADHD患者中進(jìn)行的多劑量研究中，本品的劑量為18至72mg/天，右旋哌甲酯和總哌甲酯的平均C max、AUC TAU的增加與劑量成正比。 分布 口服后，成人哌甲酯的血漿濃度以二次冪的形式下降，半衰期約為3.5小時(shí)。 代謝和排泄 在人體中，哌甲酯主要是通過(guò)去酯化作用代謝為α-苯基一哌啶乙酸，此代謝物幾乎無(wú)藥理活性。以哌甲酯代謝為α-苯基-哌啶乙酸為衡量依據(jù)；每日單次服用本品和服用3次鹽酸哌甲酯速釋片在成人體內(nèi)哌甲酯的代謝相似。本品單次或重復(fù)給藥的代謝相同。 放射標(biāo)記試驗(yàn)顯示90%的藥物經(jīng)尿排泄，尿中主要的代謝物為α-苯基-哌啶乙酸，約占劑量的80%。 食物的影響 患者高脂早餐后服用本品，藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)均無(wú)改變。無(wú)論在餐前或餐后服用均未發(fā)現(xiàn)吸收下降現(xiàn)象。 特殊人群 性別 對(duì)健康成人，本品劑量調(diào)整后的AUC (o-inf)值在男性中為36.7ng·h/mL ，在女性中為37.1ng·h/mL ，兩者之間沒(méi)有差異。 人種 成人服用本品，各人種間劑量調(diào)整后的AUC (o-inf)值是一致的。但可能因樣本量較少，不足以發(fā)現(xiàn)藥動(dòng)學(xué)的人種差異。 年齡 尚未對(duì)6歲以下兒童進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究。 腎功能不全的患者 尚無(wú)本品用于腎功能不全患者的經(jīng)驗(yàn)。口服放射標(biāo)記的哌甲酯后，哌甲酯被廣泛代謝，約80%的標(biāo)記物以α-苯基-哌啶乙酸的形式由尿液排出。因腎臟清除不是哌甲酯的主要清除途徑，所以認(rèn)為腎功能不全對(duì)本品的藥動(dòng)學(xué)幾乎無(wú)影響。 肝功能不全的患者 尚無(wú)本品用于肝功能不全患者的經(jīng)驗(yàn)。