1成份

本品主要成份為利奈唑胺。 化學名稱：（S）-N-2-氧代-5-惡唑烷基]甲基]-乙酰胺。 化學結構式： 分子式：C 16H 20FN 3O 4 分子量：337.35 輔料為玉米淀粉，微晶纖維素，羥甲基淀粉鈉，硬脂酸鎂，羥丙甲纖維素，聚乙二醇，二氧化鈦和棕櫚臘。鈉離子含量為400mg 每片含1.95mg，600mg 每片含2.92mg（相當于每片中含有0.1mEq）。

2性狀

本品為白色或類白色的薄膜衣片。

3適應癥

本品用于治療由特定微生物敏感株引起的下列感染（見【注意事項】、【兒童用量】、【用法用量】和【臨床研究】）。 耐萬古霉素的屎腸球菌引起的感染，包括并發(fā)的菌血癥（見【臨床研究】）。 院內獲得性肺炎，由金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感或耐藥的菌株）或肺炎鏈球菌（包括多藥耐藥的菌株*）引起的院內獲得性肺炎。 復雜性皮膚和皮膚軟組織感染，包括未并發(fā)骨髓炎的糖尿病足部感染，由金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感或耐藥的菌株）、化膿性鏈球菌或無乳鏈球菌引起的復雜性皮膚和皮膚軟組織感染。尚無利奈唑胺用于治療褥瘡的研究。 非復雜性皮膚和皮膚軟組織感染，由金黃色葡萄球菌（僅為甲氧西林敏感的菌株）或化膿性鏈球菌引起非復雜性皮膚和皮膚軟組織感染。 社區(qū)獲得性肺炎，由肺炎鏈球菌（包括對多藥耐藥的菌株*引起的社區(qū)獲得性肺炎，包括伴發(fā)的菌血癥，或由金黃色葡萄球菌（僅為甲氧西林敏感的菌株）引起的社區(qū)獲得性肺炎。 為減少細菌耐藥的發(fā)生，保持利奈唑胺及其他抗菌藥物的療效，利奈唑胺應僅用于治療或預防確診或高度懷疑敏感菌所致感染。如可獲得細菌培養(yǎng)和藥物敏感性結果，應當考慮據此選擇或調整抗菌治療。如缺乏這些資料，當?shù)氐牧餍胁W和藥物敏感性狀況可能有助于經驗性治療的選擇。 利奈唑胺不適用于治療革蘭陰性菌感染。如確診或疑診合并革蘭陰性菌感染，立即開始針對性的抗革蘭陰性菌治療十分重要（見警告）。 * 對多藥耐藥的肺炎鏈球菌是指對于如下兩種或更多種抗生素耐藥的菌株?？股匕?：青霉素、二代頭孢菌素、大環(huán)內酯類藥物、四環(huán)素和磺胺甲基異噁唑/甲氧芐氨嘧啶。

4規(guī)格

600mg

5用法用量

本品治療感染的推薦劑量見表1。 表1 利奈唑胺推薦劑量 感染* 劑量和給藥途徑 建議療程 兒童患兒**（剛出生至11歲） 成人和青少年（12歲及以上） （連續(xù)治療天數(shù)） 復雜的皮膚和皮膚軟組織感染 社區(qū)獲得性肺炎及伴發(fā)的菌血癥 每8小時，10mg/kg靜注或口服*** 每12小時，600mg靜注或口服*** 10-14 院內感染的肺炎 萬古霉素耐藥的屎腸球菌感染 每8小時，10mg/kg靜注或口服*** 每12小時，600mg靜注或口服*** 14-28 及伴發(fā)的菌血癥 單純性的皮膚和皮膚軟組織感染 ＜5歲：每8小時按10mg/kg***口服 成人：每12小時口服400mg*** 10-14 5-11歲：每12小時按10mg/kg口服*** 青少年：每12小時口服600mg*** *指特定的病原體（見適應癥和用法用量） * 。其因果關系尚未確定，病死率的不均衡主要發(fā)生于革蘭陰性菌感染、革蘭陰性菌和革蘭陽性菌混合感染或基線未分離到病原菌的利奈唑胺組患者，在單純革蘭陽性菌感染的患者中未發(fā)現(xiàn)死亡率的不均衡。 利奈唑胺未被批準且不應用于治療導管相關血流感染或插管部位感染的患者。 利奈唑胺對革蘭陰性病原體沒有臨床療效，不適用于治療革蘭陰性菌感染。如確診或疑診合并革蘭陰性菌病原體感染，立即開始針對性的抗革蘭陰性菌治療十分重要（見和）。 幾乎所有抗菌藥物（也包括斯沃）使用中都曾有難辨梭菌相關腹瀉（CDAD）的報道，嚴重程度可從輕度腹瀉到致命性結腸炎。抗菌藥物治療可改變腸道正常菌群，導致難辨梭菌的過度生長。 難辨梭菌產生A毒素和B毒素，與CDAD的發(fā)生有關。難辨梭菌的高量產毒株可導致發(fā)病率和死亡率升高，這類感染用抗生素治療困難，有可能需要結腸切除。使用抗生素治療的患者如果出現(xiàn)腹瀉則必須要考慮CDAD的可能。 據報道，有時CDAD甚至有可能在使用抗菌藥物后2月后才出現(xiàn)。故需要詳細了解病史。 如果疑診或確診CDAD，可能需要停用對難辨梭菌沒有直接活性的抗生素。根據臨床指征，可適當補液、維持電解質平衡和補充蛋白質，給予針對難辨梭菌的抗生素治療，并進行外科手術評估。 低血糖 在利奈唑胺上市后的應用中，使用利奈唑胺（可逆的，非選擇性的單胺氧化酶抑制劑）同時接受胰島素治療或口服降糖藥物的糖尿病患者有癥狀性低血糖的報道。一些單胺氧化酶抑制劑與接受胰島素或降糖藥物的糖尿病患者的低血糖發(fā)作有聯(lián)系。雖然使用利奈唑胺與低血糖的因果關系并未建立，但是警告知糖尿病患者當使用利奈唑胺時可能發(fā)生的低血糖反應。如果低血糖發(fā)生，應降低胰島素或口服降糖藥的劑量，或停止口服降糖藥、胰島素或利奈唑胺的治療。 一般注意事項 乳酸性酸中毒 應用利奈唑胺過程中，有乳酸性酸中毒的報道。在報道的病例中，病人反復出現(xiàn)惡心和嘔吐。患者在接受利奈唑胺時，如發(fā)生反復惡心或嘔吐、有原因不明的酸中毒或低碳酸血癥，需要立即進行臨床檢查。 5-羥色胺綜合征 利奈唑胺合用5-羥色胺類藥物，包括抗抑郁藥，如：選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs），患者中有關于5-羥色胺綜合征的自發(fā)性報告（見中的藥物相互作用）。 當臨床上利奈唑胺需與5-羥色胺類藥物合用時，應密切觀察患者是否出現(xiàn)5-羥色胺綜合征的癥狀和體征，如認知障礙、高熱、反射亢進和共濟失調。如果出現(xiàn)了上述體征或癥狀，醫(yī)生應考慮停用其中1種藥物或2種藥物均停用。如果停用5-羥色胺類藥物，可出現(xiàn)停藥癥狀（其相關的停藥癥狀見該藥物的說明書）。 周圍神經和視神經病變 在利奈唑胺治療的患者中有周圍神經病和視神經病變的報道，主要為治療時間超過了28天的最長推薦療程的患者。在視神經病變進展至視力喪失的病例中，患者治療時間超過了最長的推薦療程。在利奈唑胺治療小于28天的患者中，有視力模糊的報道。 如患者出現(xiàn)視力損害的癥狀，如：視敏度改變、色覺改變、視力模糊或視野缺損，應及時進行眼科檢查。對于所有長期（大于等于3個月）應用利奈唑胺的患者及報告有新的視覺癥狀的患者，不論其接受利奈唑胺治療時間的長短，均應當進行視覺功能監(jiān)測。如發(fā)生周圍神經病和視神經病變，應進行用藥利益與潛在風險的評價，以判斷是否繼續(xù)用藥。 驚厥 在利奈唑胺治療過程中有驚厥的報道。其中一些病例原有癲癇發(fā)作病史或有癲癇發(fā)作的危險因素。 抗生素的應用可能促使非敏感菌株的過度生長。在治療中如出現(xiàn)二重感染，應采取適當?shù)拇胧?尚未對利奈唑胺用于未控制的高血壓、嗜鉻細胞瘤、類癌綜合癥和未經治療的甲狀腺機能亢進的患者進行研究。 在對照臨床研究中，對于應用利奈唑胺制劑超過28天的安全性和有效性尚未進行評價。 在沒有確診或高度懷疑細菌感染的證據或沒有預防指征時，處方利奈唑胺可能不會給患者帶來益處，且有增加耐藥細菌產生的風險。 患者用藥信息 應告知如下信息： ● 利奈唑胺在餐后或餐前服用均可； ● 如果患者患有高血壓病史，應告知醫(yī)生； ● 當應用利奈唑胺時，應避免食用大量高酪胺含量的食物及飲料。每餐攝入的酪胺量應低于100mg。酪胺含量高的食物包括那些通過儲存、發(fā)酵、鹽漬和煙熏來矯味而引起蛋白質變性的食物，例如陳年乳酪（每盎司含0-15mg酪胺）；發(fā)酵過或風干的肉類（每盎司含0.1-8mg酪胺）；泡菜（每8盎司含8 mg酪胺）；醬油（每一茶匙含5mg酪胺）； 生啤（每12盎司含4mg酪胺）；紅酒（每8盎司含0-6mg酪胺）。如果長時間貯存或不適當?shù)睦洳?，任何一種富含蛋白質的食物其酪胺含量均會增加。 ● 如果患者正在服用含鹽酸偽麻黃堿或鹽酸苯丙醇胺的藥物，如抗感冒藥物和緩解充血的藥物，應告知醫(yī)生。 ● 如果正在應用5-羥色胺再攝取抑制劑或其他抗抑郁劑時，應告知醫(yī)生。 ● 苯酮尿：每5ml規(guī)格為100mg／5ml的利奈唑胺口服混懸劑中含有20mg苯丙氨酸。其他利奈唑胺制劑不含苯丙氨酸。如患此癥，請與你的醫(yī)生或藥劑師聯(lián)絡。 ● 出現(xiàn)視覺的改變時，應當通知醫(yī)生。 ● 如果患者有癲癇發(fā)作病史應當告知醫(yī)生。 ● 腹瀉是抗生素導致的常見問題，通常隨著抗生素停用而停止。有時在抗生素治療開始后，患者可能發(fā)生水樣便或血便（伴或不伴胃痙攣和發(fā)熱），甚至有可能在停用抗生素后2個月或超過2個月后發(fā)生。如發(fā)生上述情況，患者應盡快與醫(yī)生聯(lián)系。 應告知患者抗菌藥物包括利奈唑胺應僅用于治療細菌感染，而不應當用于治療病毒感染（如：感冒）。當利奈唑胺用于細菌感染時，應告知患者在治療的早期，雖然患者通常會感覺好轉，仍應當按照醫(yī)囑準確服藥。用藥的疏漏或沒有完成整個治療過程，可能會（1）降低當時的治療效果且（2）增加細菌耐藥的發(fā)生，以及將來可能不能應用利奈唑胺或其他抗菌藥物治療。 藥物相互作用（見【藥理毒理】、【藥物相互作用】） 單胺氧化酶抑制作用：利奈唑胺為一可逆的、非選擇性的單胺氧化酶抑制劑。所以，利奈唑胺與類腎上腺素能和5-羥色胺類藥物有潛在的相互作用。 腎上腺素能類藥物：有些患者接受利奈唑胺可能使非直接作用的擬交感神經藥物、血管加壓藥或多巴胺類藥物的加壓作用可逆性地增加。已對其與常用的藥物如苯丙醇胺和偽麻黃堿的作用進行了研究。腎上腺素能類藥物，如多巴胺或腎上腺素的起始劑量應減小，并逐步調整至可起理想藥效的水平。 5-羥色胺類藥物：在Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期的臨床研究中，未見利奈唑胺與5-羥色胺類藥物合用引起5-羥色胺綜合征的報道。利奈唑胺合用5-羥色胺類藥物，包括抗抑郁藥，如：選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs），有5-羥色胺綜合征的自發(fā)性報告。接受利奈唑胺治療的患者如同時服用5-羥色胺類藥物應當按照一般注意事項中的要求進行嚴密監(jiān)測。強CYP450誘導劑：在一項健康志愿者中的研究，利福平和口服利奈唑胺合用導致利奈唑胺的Cmax降低21％，AUC0-12降低32％。這一相互作用的臨床意義不明。其它肝酶強誘導劑（如卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥），可能引起相似或稍輕的變化（見、）。 藥物與實驗室檢查的相互影響 沒有關于本品可干擾實驗室檢查的報道。

9孕婦及哺乳期婦女用藥

利奈唑胺及其代謝產物可分泌至哺乳期大鼠的乳汁中。乳汁中的藥物濃度與母體的血漿藥物濃度相似。利奈唑胺是否分泌至人類的乳汁中尚不明確。由于許多藥物都能隨人類的乳汁分泌，因此利奈唑胺應慎用于哺乳期婦女。 尚未在妊娠婦女中進行充分的、嚴格對照的臨床研究。只有潛在的益處超過對胎兒的潛在風險時，才建議妊娠婦女使用。

10兒童用藥

利奈唑胺用于治療兒童患者下列感染時的安全性和有效性已得到以下研究的證實，包括在成年人中進行的充分的、嚴格對照的臨床研究、兒童患者的藥代動力學研究資料以及在0-11歲革蘭陽性菌感染的兒童中進行的陽性藥物對照的臨床研究（見【適應癥】、【用法用量】和【臨床研究】） ： ●院內感染的肺炎 ●復雜性皮膚和皮膚軟組織感染 ●社區(qū)獲得性肺炎（還有一個8個月至12歲患者參加的非對照研究的證據支持） ●對萬古霉菌耐藥的屎腸球菌感染。 一個在5-7歲兒童患者中進行的陽性對照研究證實了利奈唑胺對下列感染的安全性和有效性（見【臨床研究】） ●由對甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌和化膿性鏈球菌引起的非復雜性皮膚和皮膚軟組織感染 在經腦室腹膜分流術的兒童患者中得到的藥代動力學資料顯示，給予單劑或多劑利奈唑胺后，腦脊液（CSF）中的藥物濃度差異較大，并未總能達到或維持腦脊液的治療濃度。因此，不推薦利奈唑胺經驗性用于兒童患者的中樞神經系統(tǒng)感染。 在兒童患者中，利奈唑胺的最大血藥濃度（Cmax）和分布體積（Vss）與年齡無關。利奈唑胺的清除率與年齡相關。除了出生不到一周的新生兒，年齡最小的兒童組，即出生一周后至11歲年齡階段，與成年人相比，清除速率最快，從而導致了單劑量給藥后較低的全身藥物暴露量（AUC）和較短的半衰期。隨著兒童患者年齡的增加，利奈唑胺的清除率逐漸降低，青春期的兒童患者的清除率已與成年患者的相似。與成人相比，在所有不同年齡層的兒童患者中觀察到清除率與全身藥物暴露量（AUC）存在更大的個體差異。 新生兒至11歲的兒童患者每8小時給藥一次的日平均AUC值與青少年和成年患者每12小時給藥一次的日平均AUC值相似。因而，11歲及小于11歲兒童患者的給藥劑量應為10 mg/kg，每8小時1次。12歲及其以上兒童患者給藥劑量為600 mg每12小時一次。 出生后不到7天的早產兒（小于34個孕周）的用藥方案是依據于9例早產兒的藥代動力學數(shù)據。與足月的新生兒和較大的新生兒相比，大多數(shù)早產兒的系統(tǒng)清除率較低，且AUC值較高。所以，早產兒的治療應從10 mg/kg，每12小時一次的初始劑量開始。對臨床上未取得最佳療效的新生兒可考慮采用10 mg/kg，每8小時一次的治療方案。所有出生7天或以上的新生兒應按10 mg/kg 每8小時的劑量給藥（見【藥代動力學】 - 特殊人群、兒童和【用法用量】）。 在有限的臨床經驗中，6例兒童患者中的5例（83%），所感染的革蘭陽性病原體的最低抑菌濃度MIC為4 μg/mL，經利奈唑胺治療獲得臨床痊愈。與成人相比，兒童患者間利奈唑胺的清除率和全身藥物暴露量（AUC）表現(xiàn)出更大的個體差異。對未獲得最佳臨床療效的兒童患者，尤其對于利奈唑胺最低抑菌濃度為4 μg/mL的病原體，在評價臨床療效時，應考慮到患兒較低的全身藥物暴露量、感染的部位及其嚴重程度以及基礎疾?。ㄒ姟舅幋鷦恿W】-特殊人群、兒童和【用法用量】）。

11老年用藥

在III期對照研究中，2046例患者接受了利奈唑胺治療，其中589（29%）例為65歲或以上的患者；253例（12%）患者年齡大于等于75歲。未見利奈唑胺在這些患者與年輕患者之間有安全性和有效性的差異。

12藥物相互作用

通過細胞色素酶P450代謝的藥物： 在大鼠中，利奈唑胺不是細胞色素酶P450（CYP450）的誘導劑。另外，利奈唑胺不抑制有臨床意義的人類細胞色素同工酶（如1A2，2C9；2C19，2D6，2E1和3A4）的活性。所以，預計利奈唑胺不會影響經這些主要細胞色素同工酶代謝的藥物的藥代動力學。與利奈唑胺聯(lián)合用藥，不會顯著改變主要由CYP2C9進行代謝的（S）-華法林的藥代動力學性質。華法林、苯妥因等藥物，作為CYP2C9的底物，可與利奈唑胺合用而無須改變給藥方案。 抗生素： 氨曲南：當二者合用時，利奈唑胺與氨曲南的藥代動力學特性均未發(fā)生改變。 慶大霉素：當二者合用時，利奈唑胺與慶大霉素的藥代動力學特性均未發(fā)生改變。 利福平：在一項對16名健康成人男性志愿者進行的研究中，評價了利福平對利奈唑胺藥代動力學影響。研究中志愿者口服利奈唑胺600mg每日2次共5劑，伴或不伴利福平600mg每日1次共8天。利福平和利奈唑胺合用，導致利奈唑胺的Cmax降低21％，AUC0-12降低32％。這一相互作用的機制未完全闡明，可能與肝酶誘導有關。（見中的藥物相互作用）。 單胺氧化酶抑制作用： 利奈唑胺為可逆的、非選擇性的單胺氧化酶抑制劑。所以，利奈唑胺與腎上腺素能藥物或5-羥色胺類制劑有潛在的相互作用。 腎上腺素能類藥物： 當健康受試者同時接受利奈唑胺及超過100mg的酪胺時，可見明顯的增壓反應。所以，應用利奈唑胺的患者應避免食用酪胺含量高的食物或飲料（見中的患者用藥信息）。 對血壓正常的健康志愿者給予利奈唑胺，可觀察到利奈唑胺能可逆性地增加偽麻黃堿（PSE）、鹽酸苯丙醇胺（PPA）的增壓作用（見中的藥物相互作用）。未對高血壓患者進行類似的研究。對血壓正常的健康志愿者進行了利奈唑胺、PSE、PPA、安慰劑分別單用，及利奈唑胺達穩(wěn)態(tài)時（600mg，每12小時一次，連用3天）聯(lián)用PSE或PPA（PPA（25mg）或PSE（60mg）各二個劑量，給藥間隔4小時）對血壓和心率的影響的研究。任何給藥方式心率均不受影響。利奈唑胺與PPA或PSE聯(lián)用均能使血壓上升。在PPA或PSE第二次給藥后的2-3小時，觀察到最高的血壓值；在達峰值后的2-3小時，血壓又回復到了基礎水平。 PPA研究結果表明：平均（范圍）最大收縮壓以mmHg表示為：安慰劑=121（103-158），利奈唑胺單用=120（107-135）；PPA單用=125（106-139），PPA與利奈唑胺聯(lián)用=147（129-176）。PSE的研究結果與PPA的研究結果相似。當利奈唑胺與PSE或PPA聯(lián)用時，較基礎收縮壓的平均最大增加值分別為32mmHg（范圍：20-52mmHg）和38mmHg（范圍：18-79mmHg）。 對5-羥色胺類藥物的作用： 對健康志愿者進行了利奈唑胺與右美沙芬潛在藥物相互作用的研究。給予志愿者右美沙芬（二個劑量，每次20mg，間隔4小時），同時給予或不給予利奈唑胺。在接受右美沙芬和利奈唑胺的血壓正常的志愿者中未觀察到5-羥色胺綜合征的作用（意識模糊、極度興奮、不安、震顫、潮紅、發(fā)汗以及體溫升高）。

13藥物過量

在過量事件中，建議應用支持療法，維持腎小球的濾過。血液透析能加速利奈唑胺的清除。在I期臨床研究中，給予利奈唑胺3小時后，通過3小時的血液透析，30%劑量的藥物被清除。尚無腹膜透析或血液濾過清除利奈唑胺的資料。當分別給予3000 mg/kg/天和2000 mg/kg/天的利奈唑胺時，動物急性中毒的臨床癥狀為大鼠活動力下降和運動失調，狗出現(xiàn)嘔吐和顫抖。

14臨床試驗

成年人 耐萬古霉素的腸球菌感染 明確或懷疑為萬古霉素耐藥的腸球菌感染的成年患者入選至一個隨機、多中心、雙盲對照的研究中，以高劑量利奈唑胺（600 mg每12小時一次，口服或靜注）或低劑量利奈唑胺（200 mg每12小時一次，口服或靜注）治療7-28天。患者可合并使用氨曲南或氨基苷類抗生素。79例患者隨機進入高劑量組，66例患者隨機進入低劑量組?；€已確定為萬古霉素耐藥腸球菌感染的意向治療（Intent-to-treat，ITT）人群包括高劑量組的65人和低劑量組的52人。 基線確定為萬古霉素耐藥腸球菌感染的ITT人群中，不同感染的治愈率見表10。這些治愈率不包括缺失或結果不確定的患者。高劑量組患者的治愈率比低劑量組為高，但在0.05置信限水平，此差別無統(tǒng)計學意義。 院內獲得性肺炎 有臨床和放射學證實的院內獲得性肺炎的成年患者入選一個隨機、多中心、雙盲的研究中。患者治療7-21天。一組患者應用利奈唑胺靜脈注射600 mg每12小時一次，另一組給予萬古霉素靜脈注射1 g每12小時一次。二組均接受氨曲南（1至2克每8小時靜脈注射一次）合并用藥，若有臨床指征，氨曲南的治療可以延長。203例患者入選利奈唑胺治療組，193例患者入選萬古霉素治療組。122（60%）例利奈唑胺治療組患者和103（53%）例萬古霉素治療組患者可進行臨床評價。利奈唑胺治療組臨床可評價患者中的治愈率為57%，萬古霉素治療組為60%。呼吸機相關肺炎的臨床評價患者中，利奈唑胺治療組患者的治愈率為47%，萬古霉素治療組為40%。調整的意向治療（MITT）患者中，利奈唑胺治療組有94例，萬古霉素治療組患者有83例，包括治療前已分離出致病菌株的患者。MITT分析利奈唑胺治療組病人的治愈率為57%，萬古霉素治療組為46%。對微生物學可評估患者不同病原體的治愈率見表11。 多藥耐藥的肺炎鏈球菌所致的肺炎（MDRSP） 通過匯總7項包括成人和兒童患者的II期和III期對照及非對照臨床研究資料，對于利奈唑胺用于治療多藥耐藥的肺炎鏈球菌所致社區(qū)獲得性肺炎（CAP）和醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）進行了研究。匯總的MITT人群包括所有基線時分離到肺炎鏈球菌的患者；匯總的ME人群是指滿足臨床好微生物學可評價條件的患者。CAP的匯總MITT人群包括15例（41%）經一項預定方法判定為有嚴重疾病（風險分級為IV和V）的患者。MDRSP所致的CAP患者的匯總臨床治愈率，在MITT人群中是35/48（73%），在ME人群中為33/36（92%）。MDRSP所致的HAP患者的匯總臨床治愈率，在MITT人群中是12/18（67%），在ME人群中為10/12（83%）。 * 多藥耐藥的肺炎鏈球菌所致的肺炎（MDRSP）是指對于如下兩種或更多種抗生素耐藥的菌株。抗生素包括：青霉素、二代頭孢菌素、大環(huán)內酯類藥物、四環(huán)素和磺胺甲基異噁唑/甲氧芐氨嘧啶。 復雜性的皮膚和軟組織感染 患復雜性皮膚和軟組織感染的成年患者入選一個隨機、多中心、雙盲、雙模擬的研究，比較試驗藥物靜脈給藥后轉為口服給藥，總療程10至21天的藥物治療和安全性。一組患者給予利奈唑胺靜脈注射600 mg每12小時一次，然后轉成利奈唑胺口服600 mg片劑每12小時一次；另一組給予苯唑西林靜脈注射2 g每6小時一次，然后轉為雙氯西林口服500 mg每6小時一次。若有臨床指征，患者可同時給予氨曲南。入選此研究的患者，利奈唑胺治療組有400例，苯唑西林治療組有419例。利奈唑胺治療組有245例患者（61%），苯唑西林組242例患者（58%）可進行臨床評估。利奈唑胺治療組臨床可評估患者的治愈率為90%，苯唑西林組為85%。調整的意向治療（MITT）分析包括那些符合入選標準的受試者，利奈唑胺治療組有316例，苯唑西林組有313例。利奈唑胺治療組患者MITT分析治愈率為86%，苯唑西林治療組為82%。對微生物學可評估的患者不同病原體的治愈率見表13。 另一試驗提供了利奈唑胺治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的經驗。這是一項隨機、開放試驗，患者為確診或懷疑MRSA感染的成年住院患者。 一組患者接受利奈唑胺靜脈注射600 mg每12小時一次，然后轉成利奈唑胺片劑口服600 mg每12小時一次。另一組患者接受萬古霉素靜脈注射1 g每12小時一次。二組患者治療7-28天。若臨床需要，病人可合并應用氨曲南或慶大霉素。患MRSA皮膚和皮膚軟組織感染的、微生物學可評估患者的治愈率在利奈唑胺治療組為26/33（79%），在萬古霉素組為24/33（73%）。 糖尿病足感染 伴有臨床已證實的復雜性皮膚和皮膚軟組織感染（糖尿病足感染）的成年糖尿病患者，隨機（按照2：1的比例）入選一個多中心、開放的對照臨床研究，試驗藥物靜脈或口服給藥，總療程14至28天。一組患者利奈唑胺靜脈注射或口服給藥600 mg每12小時一次 ；另一組給予氨芐西林/舒巴坦靜脈給藥1.5至3g或者阿莫西林/克拉維酸口服500 mg至875 mg每8至12小時（q8-12h）一次。在氨芐西林/舒巴坦沒有上市的國家，靜脈給藥選用阿莫西林/克拉維酸500 mg至2 g每6小時(q6h)給藥一次。對照組的患者如果足部檢出MRSA，可用靜脈給藥萬古霉素1 g每12小時一次。兩組患者中，如果在感染部位分離出革蘭陰性桿菌，可以給予氨曲南1g至2 g，每8-12小時一次。所有的患者可以接受適當?shù)妮o助治療，治療糖尿病足感染中的經典措施如：清創(chuàng)術和減負荷術，絕大多數(shù)患者接受了此類治療。意向治療（ITT）人群包括，241例利奈唑胺治療和120例對照藥物治療的患者。212例（86%）利奈唑胺治療組患者和105例（85%）對照藥物治療組患者作為臨床可評估患者。ITT人群的治愈率，在利奈唑胺治療組患者為68.5%（165/241），對照藥物組為64%（77/120），同時將不能判定和缺失的結果歸為治療失敗。臨床可評估的患者中（除外結果為不能判定和缺失的患者）的治愈率，在利奈唑胺治療組為83%（159/192），在對照藥物組為73%（74/101）。一項重要的post-hoc分析，針對從感染部位或血液中分離出革蘭陽性菌的患者，利奈唑胺組121例，對照組60例，較總體研究人群，這些患者更少有伴發(fā)骨髓炎的證據且沒有應用被禁用的抗生素。根據該分析，利奈唑胺治療的患者治愈率為71%（86/121），對照藥物組為63%(38/60)。未根據輔助治療對于上述分析進行調整。微生物學可評估患者不同病原菌的治愈率見表14。 兒童患者 革蘭陽性微生物所致的感染 一項臨床研究提供了利奈唑胺用于治療兒童患者革蘭陽性菌所致感染，包括甲氧西林耐藥和敏感的金黃色葡萄球菌和萬古霉素耐藥的屎腸球菌引起的院內獲得性肺炎、復雜性皮膚和皮膚軟組織感染、導管相關性菌血癥、原因不明的菌血癥和其他感染的安全性和有效性經驗。兒童患者的年齡從剛出生至11歲，所患的感染已證實或懷疑由革蘭陽性菌所致，患者被入選至一個隨機、開放的、陽性藥物對照的臨床研究中。一組患者每8小時按10 mg/kg靜注利奈唑胺，隨后改為每8小時按10 mg/kg口服利奈唑胺。第二組患者根據年齡和腎清除率，按10-15 mg/kg每6-24小時靜注給予萬古霉素。證實為萬古霉素耐藥的腸球菌感染的患者入選第三組，每8小時按10 mg/kg靜注或口服利奈唑胺。所有的患者治療10-28天，如有臨床指征可合并使用對于革蘭陰性菌感染的抗生素。在意向治療的患者（ITT）人群中，206例患者隨機入選利奈唑胺組，102例患者隨機入選萬古霉素組。117例（57%）利奈唑胺組的患者和55例（54%）萬古霉素組的患者為臨床可評估。意向治療的患者中，利奈唑胺組和和55例（54%）萬古霉素組的治愈率分別為81%和83%（95%的置信區(qū)間 ：-13%，8%）。在臨床可評估的患者中，利奈唑胺組和萬古霉素組的治愈率均為91%（95%的置信區(qū)間 ：-11%，11%）。經校正的意向治療患者，即意向治療患者中在入選時從患者的感染部位或血中分離到革蘭陽性菌的患者，利奈唑胺組和萬古霉素組的治愈率分別為80%和90%（95%的置信區(qū)間 ：-23%，3%）。在意向治療患者、經校正的意向治療患者和臨床可評估患者中的治愈率見表15。研究結束后，另外13例年齡在4天至16歲的患者進入研究的開放延長期，入選本研究的VRE組。表16所示為：微生物學可評估的患者中各病原體的臨床治愈率，包括延長期研究中入選的萬古霉素耐藥的屎腸球菌感染的患者。 藥效化 在一項隨機，陽性對照和安慰劑對照交叉的全QT 間期研究中，40 位健康受試者接受利奈唑胺單次給藥600mg 靜脈注射1 小時，利奈唑胺單次給藥1200mg 靜脈注射1 小時，安慰劑和單次口服陽性對照藥。在血漿峰濃度時或其他任何時候，600mg 和1200mg 劑量的利奈唑胺對QTc 間期均沒有顯著影響。

15藥理毒理

利奈唑胺屬于新一類的合成抗生素-噁唑烷酮類抗生素，可用于治療由需氧的革蘭陽性菌引起的感染。利奈唑胺的體外抗菌譜還包括一些革蘭陰性菌和厭氧菌。利奈唑胺通過與其他抗菌藥物不同的作用機制抑制細菌的蛋白質合成，因此利奈唑胺與其他類別的抗菌藥物間不太可能具有交叉耐藥性。利奈唑胺與細菌50S亞基的23S核糖體RNA上的位點結合，從而阻止形成功能性70S始動復合物，后者為細菌轉譯過程中非常重要的組成部分。時間一殺菌曲線研究的結果表明利奈唑胺為腸球菌和葡萄球菌的抑菌劑。利奈唑胺為大多數(shù)鏈球菌菌株的殺菌劑。 在臨床研究中，6例感染屎腸球菌的患者中發(fā)生了對利奈唑胺的耐藥（4例利奈唑胺的用藥劑量為200mg q12h，低于推薦劑量；2例為600mg q12h）。在一項同情性應用項目中，8例屎腸球菌感染患者和1例糞腸球菌感染患者中，發(fā)生了對利奈唑胺的耐藥。所有患者均帶有未移除的假體裝置或未引流的膿腫。在體外，利奈唑胺耐藥的發(fā)生率為1×10-9到1×10-11。體外研究顯示23SrRNA的點突變與利奈唑胺耐藥性產生有關。臨床用藥過程中，對萬古霉素耐藥的屎腸球菌對利奈唑胺產生耐藥的報告曾有發(fā)表。在一項報告中，有萬古霉素與利奈唑胺耐藥的屎腸球菌醫(yī)院內傳播的情況。另有一項在利奈唑胺的臨床用藥過程中發(fā)生了（甲氧西林耐藥）金黃色葡萄球菌耐藥的報告。這些微生物對利奈唑胺的耐藥與其23SrRNA中的點突變（2576位鳥嘌吟被胸腺嘧啶取代）有關。當在醫(yī)院中發(fā)現(xiàn)對抗生素耐藥的微生物時，加強感染控制十分重要。未見鏈球菌對利奈唑胺耐藥的報告，包括肺炎鏈球菌。 體外研究顯示利奈唑胺與萬古霉素、慶大霉素、利福平、亞胺培南-西司他汀、氨曲南、氨芐西林或鏈霉素具有相加作用或無關。 體外試驗和臨床應用結果均表明，本品對以下微生物的大多數(shù)菌株具有抗菌活性： 需氧的和兼性的革蘭陽性致病菌： 屎腸球菌（僅指萬古霉素耐藥的菌株） 金黃色葡萄球菌（包括甲氧西林耐藥的菌株） 無乳鏈球菌 肺炎鏈球菌（包括對多藥耐藥的菌株） 化膿性鏈球菌 下列菌株中至少90％的菌株體外最低抑菌濃度（MIC）低于或等于利奈唑胺的敏感范圍，該數(shù)據僅為體外研究資料，其臨床意義尚不明確，尚未通過充分的及嚴格對照的臨床研究證實利奈唑胺臨床上用于治療由這些微生物引起的感染的安全性和有效性。 需氧的和兼性的革蘭陽性致病菌 糞腸球菌（包括萬古霉素耐藥的菌株） 屎腸球菌（萬古霉素敏感的菌株） 表皮葡萄球菌（包括甲氧西林耐藥的菌株） 溶血葡萄球菌 草綠色鏈球菌 需氧的和兼性的革蘭陰性致病菌 多殺巴斯德菌 毒理研究 在未成年和成年的大鼠和狗中，利奈唑胺的毒性靶器官相似。對骨髓抑制的作用與時間和劑量相關，動物研究中表現(xiàn)為骨髓細胞減少血細胞生成減少、脾臟和肝臟的髓外血細胞生成減少，以及外周血紅細胞、白細胞和血小板水平下降。胸腺、淋巴結和脾臟出現(xiàn)淋巴組織缺失。總之，淋巴組織的征象與可能觀察到的食欲減少、體重減輕和抑制體重增加相關。 口服給予大鼠利奈唑胺連續(xù)6個月，80mg／kg／天劑量組雄性動物可見坐骨神經出現(xiàn)不可逆的、輕微到輕度的軸變性；該劑量組在3個月中期尸檢時也發(fā)現(xiàn)1只雄性動物出現(xiàn)坐骨神經輕微變性。對灌流固定組織進行敏感的形態(tài)學評估以研究視神經退變的證據。在給藥6個月后，2只雄性大鼠可見輕微到中度的視神經退變，但由于該異常發(fā)現(xiàn)為急性改變，且分布不對稱，因此其與藥物的直接相關性尚不明確。顯微檢查發(fā)現(xiàn)的這種神經退變與老年大鼠自發(fā)性單側視神經退變相似，可能是常見背景性改變的加劇。 上述作用劑量與一些人類受試者中觀察到的作用劑量相當。對血象和淋巴系統(tǒng)的作用雖然在某些研究的恢復期內未能完全恢復，但是是可逆的。 致癌性、遺傳毒性、生殖毒性 致癌性 未進行動物的終生生存研究以評估利奈唑胺的潛在致癌性。 遺傳毒性 利奈唑胺對基因突變試驗（Ames細菌回復突變試驗和中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗）、體外非常規(guī)DNA合成（UDS）試驗、體外人淋巴細胞的染色體缺陷分析和小鼠的體內微核試驗均未發(fā)現(xiàn)其致畸和致突變的潛在可能。 生殖毒性 利奈唑胺不影響成年雌性大鼠的生殖力或生育行為。當對成年雄性大鼠以≥50mg／kg／天的劑量給藥時（根據AUC推算，該劑量相當于或大于人類的給藥劑量），能可逆性地降低雄性大鼠的生殖力和生育行為。對生殖功能的可逆作用是通過改變精子的生成而介導的。受影響的精細胞包含形態(tài)和定向異常的線粒體，并且是沒有活力的。觀察到的附睪中上皮細胞的肥大和增生，與生殖力的降低有關。狗中未見相似的附睪變化。 未成年雄性大鼠在它們性發(fā)育的絕大部分時期給予利奈唑胺（50mg／kg／天，從出生的第7-36天；100mg／kg／天從出生的37～55天，按平均的AUC推算，相當于人類3個月至11歲的兒童給藥劑量的1.7倍），發(fā)現(xiàn)可輕度降低性成熟雄性大鼠的生殖力。在對受孕和新生兒早期（相當于受孕第6天至產后第5天）、新生兒期（產后5至21天）、或未成年期（產后22天至35天）的藥物暴露觀察中，未觀察到較短治療期對生育力的影響。大鼠在出生22天至35天給藥，觀察到可逆的精子活動力降低和精子形態(tài)的改變。 妊娠 致畸作用，妊娠分類C：根據AUC推算，小鼠、大鼠或家兔分別在利奈唑胺的暴露量相當于預期人體暴露量的6.5倍（小鼠）、或相當（大鼠）或0.06倍（家兔）時，未見致畸作用。但是可見胚胎與胎仔毒性（見非致畸作用）。在妊娠婦女中尚未進行充分的和嚴格對照的研究。僅在用藥益處大于對胎兒潛在的風險時，利奈唑胺才能用于妊娠婦女。 非致畸作用 在小鼠中，僅在導致母體毒性（臨床癥狀和體重增量降低）的劑量下才發(fā)現(xiàn)胚胎和胎仔毒性。在劑量為450mg／kg／天（根據AUC推算，相當于估測的人體暴露水平的6.5倍）時，可見著床后胚胎死亡增加，包括整窩丟失、胎仔體重降低、肋軟骨融合的發(fā)生率增加。 在大鼠中，在劑量為15和50mg／kg／天（根據AUC推算，暴露水平約分別相當于估測的人體暴露量的0.22倍）時可見輕度胎仔毒性。出現(xiàn)的影響包括胎仔體重降低、胸骨骨化程度降低，后者是經常伴隨胎仔體重降低發(fā)生的現(xiàn)象。在劑量為50mg／kg／天時，可見輕微母體毒性，表現(xiàn)為體重增量減少。 在家兔中，只有在給藥劑量為15mg／kg／天（按AUC推算，相當于估測的人體暴露量的0.06倍）、出現(xiàn)母體毒性時（出現(xiàn)臨床體征、體重增量減少與攝食量降低），才出現(xiàn)胎仔體重降低。 在妊娠至哺乳期間給予雌性大鼠以50mg／kg／天（以AUC計算，相當于人用劑量），產后1-4天存活的幼仔數(shù)減少。存活的雌性或雄性幼仔至性成熟時交配，可見未著床胚胎數(shù)的增加。 哺乳期婦女 利奈唑胺及其代謝產物可經哺乳期大鼠的乳汁分泌，乳汁中的濃度與母體血漿相似。尚不清楚利奈唑胺是否經人乳汁分泌。因為很多藥物可經人乳汁分泌，因此哺乳期婦女服用利奈唑胺時應慎重。

16藥代動力學

成人單次或多次口服和靜注利奈唑胺后的平均藥代動力學參數(shù)見表17。利奈唑胺600mg，每12小時口服一次達穩(wěn)態(tài)后,利奈唑胺的血漿濃度見圖1。 吸收：口服給藥后，利奈唑胺吸收快速而完全。給藥后約1-2小時達到血漿峰濃度，絕對生物利用度約為100%。所以，利奈唑胺口服或靜脈給藥無需調整劑量。 利奈唑胺的給藥無須考慮進食的時間。當利奈唑胺與高脂食物同時服用時，達峰時間從1.5小時延遲至2.2小時，峰濃度約下降17%。然而總的暴露量指標AUC 0-∞值在兩種情況下是相似的。 分布：動物與人的藥代動力學研究均證明利奈唑胺能快速地分布于灌注良好的組織。利奈唑胺的血漿蛋白結合率約為31%且有濃度依賴性。在健康志愿者中，穩(wěn)態(tài)時利奈唑胺的分布容積平均為40-50 L。 在研究利奈唑胺多次給藥的I期臨床研究中，對有限例數(shù)的健康受試者的多種體液中的利奈唑胺濃度進行了測定。利奈唑胺在唾液與血漿中的比率為1.2比1；在汗液與血漿中的比率為0.55比1。 代謝：利奈唑胺的主要代謝為嗎啉環(huán)的氧化，它可產生2個無活性的開環(huán)羧酸代謝產物，氨基乙氧基乙酸代謝物（A）和羧乙基氨基乙酸代謝物（B）。在體外，推測代謝產物A是通過一個酶途徑形成，而代謝產物B通過非酶介導的化學氧化機制形成。體外研究表明利奈唑胺可能有極低程度的代謝由人類細胞色素酶P450介導。但是，利奈唑胺的代謝途徑仍沒有完全明確。 排泄 ：非腎臟清除率約占利奈唑胺總清除率的65%。穩(wěn)態(tài)時，約有30%的藥物以利奈唑胺的形式、40%以代謝產物B的形式、10%以代謝產物A的形式隨尿排泄。利奈唑胺的腎臟清除率低（平均為40 ml/min），提示有腎小管網的重吸收。事實上，糞便中無利奈唑胺，大約有6%和3%的藥物分別以代謝產物B和A的形式出現(xiàn)在糞便中。 隨著利奈唑胺劑量的增加，可觀察到利奈唑胺輕微的非線性清除，表現(xiàn)為在高濃度時利奈唑胺的腎清除率和非腎清除率降低。然而，清除率的變化很小，不足以影利奈唑胺的表觀清除半衰期。 特別人群 老年人：利奈唑胺的藥物動力學性質在老年患者（≥65歲）中無顯著改變。所以，在老年患者中無需劑量調整。 兒童：在剛出生至17歲的兒童患者（含早產兒及足月出生的新生兒）、12-17歲的健康青少年以及出生后1周至12歲的兒童患者中都進行了利奈唑胺單劑量靜脈給藥的藥代動力學研究。表18對受試的兒童患者及健康成人志愿者單劑量靜脈給藥后利奈唑胺的藥代動力學參數(shù)進行了小結。 與兒童患者的年齡無關，利奈唑胺的Cmax和分布容積（Vss）在各年齡層的兒童患者中相似。然而，利奈唑胺的清除率在各年齡層的兒童患者中有所不同。除了出生不到一周的早產兒，年齡最小的兒童組（即出生1周后至11歲），其清除速率最快，導致與成人相比單劑量給藥后全身藥物暴露量(AUC)降低和半衰期縮短。隨著兒童患者年齡的增加，利奈唑胺的清除率逐漸降低。青少年患者的清除率與成年人的相似。與成年人相比，清除率與全身藥物暴露量（AUC）在所有不同年齡層的兒童患者中存在更大的個體差異。 新生兒至11歲的兒童患者每8小時給藥一次的日平均AUC值與青少年和成年患者每12小時給藥一次的日平均AUC值相似。因而，11歲及小于11歲兒童患者的給藥劑量應為10 mg/kg，每8小時1次。12歲及其以上的兒童患者給藥劑量為600 mg每12小時一次（見【用法用量】）。 性別：女性與男性相比，利奈唑胺分布容積較小。女性的血漿濃度高于男性，部分由體重差異引起?？诜o藥600 mg后，女性的平均清除率約較男性低38%。然而，平均表觀清除速率常數(shù)和半衰期未見明顯的性別差異。因此，女性的藥物暴露量不會明顯地超過已知可耐受的水平。故無須針對性別進行劑量調整。 腎功能不全：不同程度的腎功能不全患者，其原形藥物利奈唑胺的藥代動力學性質不發(fā)生改變。腎功能不全者，二種主要代謝產物可能產生蓄積，且蓄積隨腎功能不全的嚴重程度增加而增加（見表19）。尚未在嚴重腎功能不全患者中，對上述2種代謝產物蓄積的臨床意義進行研究。無論腎功能如何，患者都能獲得相似的利奈唑胺血漿藥物濃度，因此無須對腎功能不全患者調整劑量。由于缺乏對兩種主要代謝產物在體內蓄積的臨床意義的認識。對腎功能不全者應權衡使用利奈唑胺與其代謝物蓄積潛在風險間的利弊。利奈唑胺及其兩種代謝產物都可通過透析清除。尚沒有腹膜透析影響利奈唑胺藥代動力學特征的資料。利奈唑胺給藥后3小時開始透析，在大約3小時的透析期內約30%的藥物劑量可清除。因此，利奈唑胺應在血透結束后給藥。 肝功能不全：對7位輕至中度肝功能不全患者（Child-Pugh分級A或B）的研究表明，利奈唑胺的藥代動力學性質未見改變。根據現(xiàn)有的資料，無須對輕至中度肝功能不全患者調整劑量。尚未對肝功能嚴重不全的患者評價利奈唑胺的藥代動力學特性。

17貯藏

避光，密封，在15－30℃（59－86℉）條件下保存。

18包裝

10片/盒水泡眼包裝；20片/瓶裝。

19有效期

36個月

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