1藥品特性

波生坦片　　【通用名】 波生坦片

　　【商品名】 全可利

　　【英文名】 Bosentan Tablets

　　【漢語拼音】Tracleer

　　【批準文號】 H20070091

　　【生產企業(yè)】 Allpack Group AG

　　【規(guī)格】 0.125gx56片/盒

　　【性狀】 本品為橙白色薄膜衣片。

【貯藏】 室溫保存，15-30℃?！　?/p>

2藥理毒理

本品是一種雙重內皮素受體拮抗劑，具有對ETA 和ETB 受體的親和作用。波生坦可降低肺和全身血管阻力，從而在不增加心率的情況下增加心臟輸出量。 神經激素內皮素是一種有力的血管收縮素，能夠促進纖維化、細胞增生和組織重構。在許多心血管失調疾病，包括肺動脈高壓，血漿和組織的內皮素濃度增加，表明內皮素在這些疾病中起病理作用。在肺動脈高壓，血漿內皮素濃度與預后不良緊密相關。 波生坦是特異性內皮素受體。波生坦與ETA 和ETB 受體競爭結合，與ETA 受體的親和力比與ETB 受體的親和力稍高。在動物肺動脈高壓模型中，長期口服波生坦能減少肺血管阻力、逆轉肺血管和右心室肥大。在動物肺纖維化模型中，波生坦能減少膠原沉積。

3藥代動力學

波生坦的絕對生物利用度大約為50％，而且不受食物影響。最大血漿濃度在口服給藥后3-5 小時后達到。分布體積大約為18L，清除率大約為8L/h。表面消除半衰期（t1/2）為5.4 小時。波生坦與血漿蛋白高度結合（>98%），主要是白蛋白。波生坦不會滲透到紅細胞。 波生坦在肝臟中被細胞色素P450 同工酶CYP3A4 和CYP2C9 代謝。在人血漿中有三種波生坦代謝物。只有一種代謝物Ro 48-5033 具有藥學活性，占化合物活性的10-20%。波生坦代謝通過膽汁清除。 在嚴重腎功能受損的病人（肌酐清除率為15-30mL/min），波生坦血漿濃度減少大約10％，與腎功能正常的志愿者相比，三種代謝物的血漿濃度增加約2 倍。因為低于3％的劑量通過尿排出，對于腎功能受損的病人不需調整劑量。 未在肝臟損傷的病人中進行波生坦藥代動力學影響的評估。由于波生坦被肝臟廣泛代謝并通過膽汁排出，肝臟受損預計影響其藥代動力學和代謝。因此，有輕度肝臟損傷病人應慎用波生坦。僅僅當潛在益處高于風險時才在這些病人中使用波生坦。嚴重肝損傷的病人禁忌用波生坦（見禁忌和警告）。

4適應癥

本品用于治療WHO III 期和IV 期原發(fā)性肺高壓病人的肺動脈高壓，或者硬皮病引起的肺高壓。

5用法用量

本品初始劑量為一天2 次、每次62.5mg，持續(xù)4 周，隨后增加至維持劑量 125mg，一天2 次。高于一天2 次、一次125mg 的劑量不會帶來足以抵消肝臟損傷風險的益處?？稍谶M食前或后，早、晚服用本品。 腎功能受損病人： 腎功能受損對本品藥代動力學的影響很小。不需作劑量調整。 老年人： 本品的臨床研究沒有包括足夠的年齡在65 歲及大于65 歲的病人并測定他們的反應是否與年輕病人相同。通常來說，因為腎和/或心臟功能下降、有伴隨疾病、其它藥物治療，尤其有肝功能降低，所以老年病人的劑量應該慎重選擇。 肝臟損害病人： 肝臟輕度損害病人應慎用本品。中度和重度肝臟損害病人嚴禁使用。 治療中止： 沒有在推薦劑量下肺動脈高壓病人突然中止使用本品的經驗。為了避免臨床突然惡化，應緊密監(jiān)視病人，在停藥前的3-7 天應將劑量減至一半。

6不良反應

在安慰劑對照研究中，165 名肺動脈高壓病人每日接受本品 250mg（n＝95）以及500mg（n＝70）。對667 名肺動脈高壓或者其它癥狀病人進行安慰劑對照和開放研究中，獲得本品的安全性數據。劑量高達給予肺動脈高壓推薦劑量的8 倍。治療期為1 天到4.1 年。

在推薦的維持劑量125mg、b.i.d.，本品治療的肺動脈高壓病人中發(fā)生率超過1％的不良事件見下表： 肺動脈高壓安慰劑對照研究中，本品（125mg b.i.d.）治療病人中發(fā)生率超過1％的不良事件，不考慮藥物因果 在肺動脈高壓和其它疾病的本品安慰劑對照研究中，共677 名病人接受本品治療，288 名病人接受安慰劑治療，劑量范圍為每天100～2000mg。治療期為4周至6個月。本品治療病人中發(fā)生率高于1％的不良事件見下表： 安慰劑對照研究中，本品治療病人中發(fā)生率超過1％的不良事件，不考慮藥物因果 注意：病人數量包括肺動脈高壓病人和其它癥狀病人。在某些安慰劑對照研究中，使用高于推薦治療肺動脈高壓的劑量。本品治療的病人比安慰劑組病人發(fā)生率高的不良事件為頭疼、潮紅、肝功能異常、貧血和腿水腫。

本品治療病人中發(fā)生率低于1％的不良事件為：堿性磷酸酶增加、過敏性休克、厭食、腹水、吸引、哮喘、房室完全阻滯、血尿素增加、支氣管痙攣、心跳停止、中樞神經系統(tǒng)阻抑、腦血管病、胸痛（非心臟）、凝血時間延長、凝血時間縮短、結膜炎、膀胱炎、脫水、皮炎、注意力失調、皮膚干燥、十二指腸潰瘍、排尿困難、淤斑、濕疹、嗜酸性細胞計數增加、鼻出血、紅斑、眼炎、情緒激動、氣脹、胃腸炎、糖耐量受損、痛風、血尿、咯血、輕偏癱、腦積水、高血糖、感染、失眠、腸梗阻、過敏、乳酸脫氫酶增加、疲勞、性欲增加、易排便、情緒不寧、嘴潰瘍、肌肉痙攣、顫搐、肌肉骨骼疼痛、心肌梗塞、鼻充血、夢魘、疼痛、恐慌、感覺異常、外周局部出血、畏光、肺炎、腎衰、腎功能不全、呼吸抑制、呼吸衰竭、不寧腿綜合征、負重感、顫抖、皮膚變色、瞌睡、痰液增加、Stevens-Johnson 綜合癥、蛛網膜下腔出血、出汗增加、心動過速、口渴、血小板減少、耳鳴、震顫、尿頻、尿深、蕁麻疹、迷走發(fā)射、心室心率失常、心動過速、眩暈、虛弱、體重降低以及眼球干燥。

實驗室異常： 安慰劑對照研究中，丙氨酸轉氨酶（ALT）和天冬氨酸轉氨酶（AST）高于正常上限值3 倍的發(fā)生率，在本品治療病人中為11％（n＝658），在安慰劑治療組中為2％（n＝280）。95 名肺動脈高壓病人接受本品125mg、b.i.d.治療，12％病人ALT 和AST 增加3 倍；70 名肺動脈高壓病人接受本品 250mg、b.i.d.治療，14％病人ALT 和AST 增加3 倍。在接受125mg、b.i.d 治療的病人中，2％病人ALT 和AST 增加8 倍；接受250mg、b.i.d.治療的病人中，7％病人ALT 和AST 增加8 倍。膽紅素升高至超過正常值上限的3 倍，與本品治療的658 名病人中的2名（0.3%）轉氨酶升高有關。 本品引起的ALT 和AST 升高是劑量相關的，發(fā)生于治療的早期，偶爾晚期發(fā)生。通常進展緩慢，無典型癥狀，當治療中斷或者停止后是可逆的。持續(xù)用本品治療，轉氨酶升高也可能自然逆轉。在所有使用本品的安慰劑對照試驗中，治療組6.2%的病人和安慰劑組2.9%病人出現顯著血紅蛋白降低（比基線值降低超過15％，且 <11 g/dL）。在125 和250 mg b.i.d.劑量治療的肺動脈高壓病人中，3％的病人血紅蛋白顯著減少，安慰劑對照組為1％。

觀察到治療組57％的病人和安慰劑組29％病人血紅蛋白濃度至少下降1g/dL。血紅蛋白降低至少1g/dL 的病人中，80％的病人血紅蛋白減少出現在本品治療的前6周。 治療組68％病人和安慰劑組76％病人的血紅蛋白濃度在治療期間保持在正常范圍。還不清楚血紅蛋白變化的原因，但并沒有出血、溶血或者骨髓毒性。 建議在治療后的第一和第三個月以及隨后每隔3 個月檢查血紅蛋白濃度。

體液潴留: 在安慰劑對照研究中，1611 名嚴重慢性心衰病人接受本品治療，治療期平均1.5 年。在研究中，發(fā)現以前肺動脈高壓研究中沒有觀察到的新的安全性結果。由于慢性心衰惡化而導致早期入院率增加，本品和安慰劑組間的死亡率沒有差異。在研究末期，本品和安慰劑組病人間的總體入院人數或者死亡率均沒有差異。本品治療的前4-8 周中觀察到的入院率增加可能是由于體液潴留的結果。在試驗中，下面這些癥狀表明體液潴留：早期體重增加、血紅蛋白濃度降低和腿水腫發(fā)生率增加。 在肺動脈高壓病人的安慰劑對照試驗中，外周水腫和血紅蛋白濃度降低，沒有因臨床惡化而很早入院的證據。 建議監(jiān)測病人的體液潴留癥狀（例如體重增加）。建議在出現體液潴留時采用利尿劑治療，或者增加正在使用的利尿劑劑量。建議在本品治療前，對有體液潴留癥狀的病人用利尿劑治療。

7禁忌癥

以下病人禁用本品：

對于本品任何組分過敏者；

懷孕或者可能懷孕者，除非采取了充分的避孕措施。在動物中報道有胎兒畸形；

中度或嚴重肝功能損害和/或肝臟轉氨酶即天冬氨酸轉氨酶（AST）和/或丙氨酸轉氨酶的基線值高于正常值上限的3倍（ULN），尤其是總膽紅素增加超過正常值上限的2倍； 伴隨使用環(huán)孢素A 者；

伴隨使用格列本脲者。

8注意事項

如果病人系統(tǒng)收縮壓低于85mm Hg，須慎用本品。 血液學變化: 用本品治療伴隨劑量相關的血紅蛋白濃度降低（平均0.9 g/dL），可能是由于血液的稀釋。多數在本品治療開始的數周內觀察到，治療4-12 周后穩(wěn)定，一般不需要輸血。建議在開始治療前、治療后第1 個月和第3 個月檢測血紅蛋白濃度，隨后每3 個月檢查一次。如果出現血紅蛋白顯著降低，須進一步評估來決定原因以及是否需要特殊治療。 體液潴留: 嚴重慢性心臟衰竭的病人用本品治療伴隨住院率升高，因為在本品治療的前4-8 周慢性心臟衰竭惡化，可能是體液潴留的結果。建議監(jiān)測病人體液潴留的癥狀（例如體重增加）。

出現癥狀后，建議開始用利尿劑或者增加正在使用利尿劑的劑量。建議在開始本品治療前，對體液潴留癥狀的病人用利尿劑治療。 警告 肝功能： 波生坦伴隨可逆性、劑量相關的天冬氨酸轉氨酶（AST）和丙氨酸轉氨酶（ALT）增加，在某些病例中還伴隨有膽紅素升高。肝酶升高通常在開始治療前16 周內出現，然后在數天至9 周內恢復到治療前水平，或者減少劑量或者停藥后自動恢復。 在治療前需檢測肝臟轉氨酶水平，隨后最初12 個月內每個月檢測一次，以后4個月一次。 先前存在肝臟損傷： 在以下病人中，中度或嚴重肝損傷和/或肝臟轉氨酶即天冬氨酸轉氨酶（AST）和/或丙氨酸轉氨酶的基線值高于正常值上限的3 倍（ULN），尤其當總膽紅素增加超過正常值上限2 倍，禁用本品。（見警告） 肝臟轉氨酶升高病人的處理： ALT/AST 水平> 3 及≤5 ULN，治療和監(jiān)測的建議如下： 再做一次肝功能檢驗證實，如果證實，減少每日劑量或者停止治療，至少每 2 周監(jiān)測一次轉氨酶水平。如果轉氨酶恢復到治療前水平，考慮繼續(xù)或者再次使用波生坦（見再次治療）。

ALT/AST 水平> 5 及≤8 ULN，治療和監(jiān)測的建議如下： 再做一次肝功能檢驗證實；如果證實，減少每日劑量或者停止治療，至少每 2 周監(jiān)測一次轉氨酶水平。一旦轉氨酶恢復到治療前水平，考慮繼續(xù)或者再次使用波生坦（見再次治療）。 ALT/AST 水平> 8 × ULN，治療和監(jiān)測的建議如下： 必需停止治療，不考慮再使用波生坦。 在轉氨酶升高，伴隨有肝臟損傷的臨床癥狀（例如惡心、嘔吐、發(fā)熱、腹痛、黃疸或者罕見嗜睡或疲勞）或者膽紅素升高超過正常值上限水平2 倍時，治療必需停止，不考慮使用波生坦。 再次治療 僅當本品治療的潛在益處高于風險，而且轉氨酶位于正常值內，才考慮再次使用波生坦。本品以開始的劑量再次使用，轉氨酶必須在再次使用后3 天內進行檢測，過2 周后再檢測，隨后根據以上建議進行。

9孕婦哺乳期用藥

波生坦被認為對人具有潛在致畸性。當給予大鼠≥60 mg/kg/day（人口服治療劑量的2 倍，每次125mg，每日2 次，基于mg/m2）時， 波生坦顯示有致畸性。在大鼠的胚胎毒性研究中，波生坦表現出劑量相關的致畸性作用，包括頭部、臉部和主要血管畸形。劑量高達1500 mg/kg/day 時，在家兔中沒有觀察到出生缺陷；但其血漿濃度低于大鼠的血漿濃度。波生坦誘導的畸形和內皮素-1 基因剔除小鼠和以其它內皮素受體拮抗劑治療的動物中所觀察到的畸形相似，表明這些藥物有類致畸性效應。沒有對孕婦進行研究。在本品治療前必須排除妊娠，之后必須采用充分的避孕措施防止妊娠。（見藥物相互作用：激素避孕藥）。 尚不清楚本品是否分泌進入人乳汁。因為大多數藥物都分泌到乳汁中，應建議服用波生坦的哺乳婦女停止哺乳。

10兒童老年用藥

還沒有建立波生坦在兒童中的安全性和有效性，不建議用于兒童。

　年齡65歲或以上病人有限的臨床經驗表明，老年人和年輕人對藥物的反應沒有差異，但應考慮老年人肝功能低下的可能性（見用法用量）。

11藥物相互作用

細胞色素P450 系統(tǒng): 波生坦對細胞色素P450 同工酶CYP1A2、CYP3A4、 CYP2C9、CYP2C19 和CYP2D6 沒有相關的抑制作用。本品不會增加這些酶所代謝藥物的血漿濃度。 波生坦是CYP3A4 和CYP2C9 的輕微至中度的誘導劑。伴隨使用本品時，被這 2 種酶代謝的藥物血漿濃度可能降低。 華法令: 伴隨使用本品，500mg 每日2 次，可使S-華法令和R-華法令的血漿濃度降低大約30％。長期接受華法令治療的肺動脈高壓病人服用本品 125mg， b.i.d.，對凝血時間/INR 沒有臨床顯著的影響。對華法令無須另外調整劑量，但建議進行常規(guī)INR 監(jiān)測。 辛伐他汀和其它他?。喊殡S使用本品時會降低辛伐他汀和它的主要活性β- 氫氧基酸代謝物的血漿濃度，大約50％。本品的血漿濃度不受影響。本品也降低其它主要受CYP3A4 代謝的他汀類的血漿濃度。對于這些他汀類，須考慮他汀功效下降。

格列本脲：在接受格列本脲伴隨治療的病人中觀察到轉氨酶升高的風險。因此，禁止本品和格列本脲聯合使用，應考慮用其它替代的降血糖藥物（見禁忌）。聯用本品可使格列本脲的血漿濃度降低約40％。本品的血漿濃度也降低30％。本品也可能降低其它主要由CYP2C9 和CYP3A4 代謝的降血糖藥物的血漿濃度。使用這些藥物病人，須考慮血糖失控的可能性。

酮康唑：本品和酮康唑伴隨使用可使本品的血漿濃度增加大約2 倍。無需劑量調整，但應考慮本品作用增加。 尼莫地平、地高辛、洛沙坦：本品與地高辛和尼莫地平之間沒有藥代動力學的相互作用。洛沙坦對本品血漿水平沒有影響。

環(huán)孢素A：伴隨使用本品可使血液中環(huán)孢素A 的濃度降低大約50％。聯用本品的初始谷濃度比單獨使用時高大約30 倍。但在穩(wěn)態(tài)時，本品的血漿濃度僅僅高出3-4 倍。禁止本品和環(huán)孢素A 聯用。 沒有進行他克莫司的藥物相互作用的研究，但可預計有相似的相互作用。建議避免將本品和他克莫司伴隨使用。 激素避孕藥: 沒有進行與口服、注射或者植入避孕藥的特殊相互作用研究。許多這類藥物被CYP3A4 代謝，當與本品聯用時有避孕失敗的可能性。因此應采用另外或者替代的避孕方法。

12藥物過量

本品在健康志愿者中單次給藥2400mg，病人持續(xù)2 個月給予劑量2000mg/天，沒有任何主要臨床癥狀。最主要的副作用是輕度到中度的頭疼。在環(huán)孢素A 藥物相互作用研究中，劑量500 和1000mg 的本品與環(huán)孢素A 共同使用時，初始血漿谷濃度增加30 倍，結果導致嚴重頭疼、惡心和嘔吐，但沒有出現嚴重不良事件。觀察到輕微的血壓降低和心率增加。沒有超過上述劑量的藥物過量研究。嚴重過量可能導致低血壓，需要給予積極的心血管支持治療。