![如何選擇化學(xué)合成原料藥起始物料]( "如何選擇化學(xué)合成原料藥起始物料")
01起始物料的定義ICH Q7原料藥生產(chǎn)的GMP指南中對(duì)起始物料的定義：1、用于生產(chǎn)某種API并成為該API結(jié)構(gòu)的重要結(jié)構(gòu)組成部分的一種原料、中間體或API。2、API起始物料可以是已上市的商品、以合同或商業(yè)協(xié)議方式購(gòu)自一家或多家供應(yīng)商的產(chǎn)品，或是企業(yè)自己生產(chǎn)的物質(zhì)。3、API起始物料通常具有明確的化學(xué)性質(zhì)和結(jié)構(gòu)。02 注冊(cè)法規(guī)對(duì)起始物料的要求根據(jù)化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求（2016年第80號(hào)試行）相關(guān)規(guī)定，注冊(cè)資料中需提供起始物料的選擇依據(jù)，對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量有明顯影響的關(guān)鍵步驟均應(yīng)納入本品的生產(chǎn)工藝中。應(yīng)根據(jù)從源頭開(kāi)始全程控制藥品質(zhì)量的要求，選擇合適的起始物料，起始物料的選擇應(yīng)符合ICH Q11及歐盟的相關(guān)技術(shù)要求。03 ICH Q11 歐盟及CDE的相關(guān)技術(shù)要求1、ICH Q11要求：ICH在協(xié)調(diào)美日歐三方對(duì)起始物料選擇基本原則的基礎(chǔ)上基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估于2012年發(fā)布ICH Q11指導(dǎo)原則，制定了化學(xué)合成原料藥起始物料選擇的基本原則，并明確說(shuō)明選擇起始物料應(yīng)考慮下述全部原則，而非僅嚴(yán)格遵循單個(gè)原則。①通常，在生產(chǎn)工藝的開(kāi)始階段附近發(fā)生的物料屬性或操作條件的改變對(duì)原料藥質(zhì)量的潛在影響較小。風(fēng)險(xiǎn)與完成生產(chǎn)工藝的步數(shù)之間的關(guān)系是兩個(gè)因素導(dǎo)致的結(jié)果，一個(gè)涉及原料藥的物理屬性，另一個(gè)涉及雜質(zhì)的形成、去向和清除。原料藥的物理屬性取決于最后的結(jié)晶步驟及后續(xù)操作（例如，研磨、微粉化），這些都...
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2023
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![IND階段原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立]( "IND階段原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立")
IND申請(qǐng)，是新藥首次申請(qǐng)臨床試驗(yàn)，為新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中一個(gè)非常重要的環(huán)節(jié)。在臨床早期開(kāi)發(fā)過(guò)程中，需要優(yōu)先且充分考慮藥品安全性。并且，隨著新藥研發(fā)越往后期進(jìn)展，關(guān)注點(diǎn)也逐漸從安全性擴(kuò)展到有效性、工藝穩(wěn)定性等。因此，IND階段的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需要重點(diǎn)關(guān)注確保患者安全的檢測(cè)項(xiàng)目和限度；同時(shí)需考慮新藥推進(jìn)過(guò)程中的工藝優(yōu)化、放大等變化，并注意新藥開(kāi)發(fā)不同階段質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的銜接。近日，博騰股份小分子事業(yè)部研發(fā)分析總監(jiān)蔣慧娟女士在直播過(guò)程中所作的“IND階段原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立”主題報(bào)告中，就從新藥研究早期階段的研究特點(diǎn)入手，結(jié)合實(shí)際操作中的案例分享，講述了IND階段原料藥標(biāo)準(zhǔn)中需考慮的檢測(cè)項(xiàng)目、限度要求等重點(diǎn)內(nèi)容。同時(shí)探討了創(chuàng)新藥CMC板塊在IND階段如何從科學(xué)的角度兼顧安全性與研發(fā)效率，從而助力新藥IND申請(qǐng)，提高開(kāi)發(fā)效率。1、IND階段原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的重要性一個(gè)藥物從最初的發(fā)現(xiàn)到產(chǎn)品，第一個(gè)最重要的時(shí)間節(jié)點(diǎn)就是IND。而作為醫(yī)藥研發(fā)中的眼睛，保駕護(hù)航學(xué)科的質(zhì)量研究是其首要強(qiáng)調(diào)的屬性，同時(shí)又在品種的質(zhì)量控制過(guò)程中起到關(guān)鍵性作用。目前，各國(guó)針對(duì)IND階段幾乎都提出了不同卻又目標(biāo)性相同的政策、法規(guī)以及指南要求。而對(duì)于國(guó)內(nèi)企業(yè)而言，CDE與NMPA出臺(tái)的《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥 I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)共性問(wèn)題相關(guān)技術(shù)要求》與《新藥 I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南》最被人所熟知。兩個(gè)文件中，均對(duì)IND階段的質(zhì)量提出要求。比...
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2023
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一、定義帶狀皰疹后神經(jīng)痛 (postherpetic neuralgia, PHN) 定義為帶狀皰疹 (Herpes Zoster, HZ) 皮疹愈合后持續(xù) 1 個(gè)月及以上的疼痛 [1] ，是帶狀皰疹最常見(jiàn)的并發(fā) 癥 [2] 。PHN 是最常見(jiàn)的一種神經(jīng)病理性疼痛，可表 現(xiàn)為持續(xù)性疼痛，也可緩解一段時(shí)間后再次出現(xiàn) [3]。二、流行病學(xué)PHN 的發(fā)病率及患病率因疼痛持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度 的定義不同而異， 薈萃分析數(shù)據(jù)顯示 PHN 人群每 年發(fā)病率為 3.9 ~ 42.0/10 萬(wàn) [4]。帶狀皰疹的年發(fā)病 率約為 3 ~ 5‰ [5]。約 9% ~ 34% 的帶狀皰疹患者 會(huì)發(fā)生 PHN[6]。帶狀皰疹和 PHN 的發(fā)病率及患病率 均有隨年齡增加而逐漸升高的趨勢(shì) [5] ，60 歲及以上 的帶狀皰疹患者約 65% 會(huì)發(fā)生 PHN ，70 歲及以上 者中則可達(dá) 75%[7,8]。我國(guó)尚缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)， 據(jù) 以上資料估計(jì)我國(guó)約有 400 萬(wàn)的 PHN 患者。 PHN 的危險(xiǎn)因素見(jiàn)表 1。三、發(fā)病機(jī)制帶狀皰疹的病原體是水痘-帶狀皰疹病毒 (Varicella-Zoster Virus ，VZV)，病毒經(jīng)上呼吸道或 瞼結(jié)膜侵入人體引起全身感染， 初次感染在幼兒表 現(xiàn)為水痘， 在成人可為隱性感染 [18]。病毒沿感覺(jué)神經(jīng)侵入脊神經(jīng)節(jié)或腦神經(jīng)感覺(jué)神經(jīng)節(jié)內(nèi)并潛伏 當(dāng)機(jī)體免疫功能低下時(shí)， 潛伏的病毒再活...
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2023
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所謂的醫(yī)藥中間體實(shí)際上是藥品合成過(guò)程中使用的一些化學(xué)原料或化學(xué)產(chǎn)品。這種化工產(chǎn)品，無(wú)需藥品生產(chǎn)許可證，可在普通化工廠生產(chǎn)，只要達(dá)到一定水平，就可用于藥品合成。而原料藥，是指用于生產(chǎn)各種制劑的原料藥物，是由化學(xué)合成、植物提取或生物技術(shù)制備的各種粉末、結(jié)晶、浸漬等制劑中的有效成分，但患者不能直接服用。ICHQ7A中原料藥的定義：用于制藥中任何物質(zhì)或物質(zhì)的混合物，成為制藥中的活性成分。該物質(zhì)在疾病的診斷、治療、癥狀緩解、治療或疾病預(yù)防中具有藥理活性或其他直接作用，或影響身體的功能或結(jié)構(gòu)。二、醫(yī)藥中間體和原料藥有什么區(qū)別？1、定義不同醫(yī)藥中間體：原料藥工藝步驟中產(chǎn)生的材料，必須經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的分子變化或精制，才能成為原料藥的一種材料。中間體可以分離或不分離。原料藥：活性藥物成分，用于藥物制造中任何物質(zhì)或物質(zhì)的混合物，成為藥物的活性成分。該物質(zhì)在疾病的診斷、治療、癥狀緩解、治療或疾病預(yù)防中具有藥理活性或其他直接作用，或可影響身體的功能和結(jié)構(gòu)。從定義上可以看出，中間體是原料藥生產(chǎn)過(guò)程的關(guān)鍵產(chǎn)物，不同于原料藥的結(jié)構(gòu)。此外，藥典中還有原料藥的檢測(cè)方法，但沒(méi)有中間體。2、認(rèn)證上的差異醫(yī)藥中間體（FDA）目前FDA要求中間體必須注冊(cè)，CEP不需要，但CTD文件中應(yīng)該有中間體的詳細(xì)工藝描述。在中國(guó)，對(duì)中間體沒(méi)有GMP的強(qiáng)制性要求。原料藥（API）如果API企業(yè)提交的API合成路線非常簡(jiǎn)單，如果只有一步反應(yīng)，...
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2023
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在日常生活中，圍繞高血壓的討論熱度居高不減，出現(xiàn)“瘦子不會(huì)得高血壓”“降壓藥吃了就不能?！钡日f(shuō)法，這些說(shuō)法是否準(zhǔn)確？四川省衛(wèi)健委官方賬號(hào)刊登了四川大學(xué)華西醫(yī)院心臟內(nèi)科主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師陳曉平和四川大學(xué)華西醫(yī)院心臟內(nèi)科陽(yáng)長(zhǎng)強(qiáng)等專家的權(quán)威解答。體重因素對(duì)高血壓影響大嗎？多國(guó)高血壓防治指南均提出了肥胖是高血壓發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素。近年來(lái)，我國(guó)人群中超重和肥胖的比例明顯增加，35-64歲中年人的超重率超過(guò)1/3，肥胖約為1/5。中國(guó)成年人超重和肥胖與高血壓發(fā)病關(guān)系的隨訪研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著體質(zhì)指數(shù)（BMI）的增加，高血壓的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，可見(jiàn)肥胖與高血壓密不可分。肥胖已被公認(rèn)為高血壓的重要危險(xiǎn)因素。肥胖不但可以增加高血壓的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)使得高血壓患者的血壓難以控制。瘦子是不是就不會(huì)得高血壓？盡管越胖的人越容易得高血壓，但瘦的人是不是不會(huì)得高血壓，這種想法也并不正確。肥胖是高血壓的主要危險(xiǎn)因素之一，并不代表肥胖的人均會(huì)患高血壓，所有的瘦人就不會(huì)得高血壓。多種不良的生活方式包括攝入過(guò)多的鈉鹽、大量飲酒、吸煙，長(zhǎng)期精神上總是高度緊張、焦慮，或者某些遺傳因素都會(huì)導(dǎo)致高血壓的發(fā)生。減肥后高血壓就會(huì)自動(dòng)降下來(lái)嗎？對(duì)于肥胖者，減輕體重是防止高血壓發(fā)生的有效措施。對(duì)于已經(jīng)發(fā)生高血壓的肥胖者，在體重減輕后，高血壓可得到明顯改善。有些高血壓患者減肥成功后高血壓得到痊愈，這種情況是存在的。如果只是輕度或者臨界高...
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2023
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![選擇參比制劑時(shí)候的注意事項(xiàng)有哪些？]( "選擇參比制劑時(shí)候的注意事項(xiàng)有哪些？")
參比制劑作為仿制藥一致性評(píng)價(jià)的對(duì)照品，在選擇時(shí)一定要謹(jǐn)慎，要符合相關(guān)的要求。今天，桐暉藥業(yè)小編要給大家介紹下參比制劑選擇時(shí)應(yīng)該注意的四個(gè)要點(diǎn)，希望能夠幫助大家選購(gòu)到合適的參比制劑! 一、優(yōu)先選擇原產(chǎn)地進(jìn)口作參比制劑 無(wú)論該藥品品種是否在國(guó)內(nèi)已上市，《參比制劑選擇征求意見(jiàn)稿》明確參比制劑優(yōu)先選擇原研上市許可持有廠家原產(chǎn)地進(jìn)口產(chǎn)品，其次才選擇原研上市許可持有廠家其他產(chǎn)地進(jìn)口產(chǎn)品，但該產(chǎn)品須在歐盟、美國(guó)、日本上市，并具有參比制劑地位?！ 《?、原研企業(yè)在中國(guó)境內(nèi)生產(chǎn)上市的品種不是都能成為參比制劑 2016年第61號(hào)文只要求“若原研企業(yè)能證明其地產(chǎn)化藥品與原研藥品一致，地產(chǎn)化藥品也可作為參比制劑使用”。然而，“參比制劑選擇征求意見(jiàn)稿”對(duì)能成為參比制劑的地產(chǎn)化藥品進(jìn)行限制：同一條生產(chǎn)線生產(chǎn)的原研國(guó)內(nèi)地產(chǎn)化產(chǎn)品，同時(shí)在歐盟、美國(guó)或日本上市的選擇為參比制劑;原研國(guó)內(nèi)地產(chǎn)化產(chǎn)品與原研產(chǎn)品處方工藝等均未發(fā)生改變的可以選擇為參比制劑;原研國(guó)內(nèi)地產(chǎn)化產(chǎn)品與原研產(chǎn)品處方工藝等有改變，其生產(chǎn)企業(yè)需證明地產(chǎn)化產(chǎn)品與原研產(chǎn)品質(zhì)量與療效一致后選擇為參比制劑。對(duì)于原研國(guó)內(nèi)地產(chǎn)化產(chǎn)品與原研產(chǎn)品處方工藝等有改變、其生產(chǎn)企業(yè)無(wú)法自證一致性的，不能成為參比制劑，需另外確定國(guó)外原研藥品參比制劑?！ ∪?、改規(guī)格、改劑型、改鹽基的仿制品種的參比制劑仍待后續(xù)文件發(fā)布 “參比制劑選擇征求意見(jiàn)稿”首次提及改規(guī)格、改劑型、改鹽基的...
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![原料藥是藥嗎？如何管理？國(guó)家藥監(jiān)局官方解答來(lái)了！]( "原料藥是藥嗎？如何管理？國(guó)家藥監(jiān)局官方解答來(lái)了！")
近日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局公開(kāi)回復(fù)山東省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于《新修訂原料藥認(rèn)定以及有關(guān)法律適用問(wèn)題的復(fù)函》（以下簡(jiǎn)稱《復(fù)函》），明確原料藥認(rèn)定及新舊法過(guò)渡期間案件查處法律適用問(wèn)題?！稄?fù)函》指出，新修訂《藥品管理法》主要按照藥品的功效，重新界定假藥、劣藥，并將原《藥品管理法》“按照假藥論處”“按照劣藥論處”情形中國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門禁止使用的藥品，必須批準(zhǔn)而未經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)、進(jìn)口的藥品，必須檢驗(yàn)而未經(jīng)檢驗(yàn)即銷售的藥品，使用必須批準(zhǔn)而未經(jīng)批準(zhǔn)的原料藥生產(chǎn)的藥品，單獨(dú)作出規(guī)定，明確禁止生產(chǎn)、進(jìn)口、銷售、使用這些藥品，并在第一百二十四條規(guī)定了行政責(zé)任。在監(jiān)管執(zhí)法中，發(fā)現(xiàn)應(yīng)當(dāng)批準(zhǔn)未經(jīng)批準(zhǔn)的藥品、使用未經(jīng)審評(píng)審批的原料藥生產(chǎn)藥品等違法情形的，不能簡(jiǎn)單一律僅適用第一百二十四條，應(yīng)當(dāng)綜合案情，判斷是否存在有非藥品冒充藥品、以此種藥品冒充他種藥品、使用的原料藥是否符合藥用要求等違法情形，構(gòu)成假藥或者劣藥情形的，應(yīng)當(dāng)按照生產(chǎn)、進(jìn)口、銷售假劣藥進(jìn)行處罰。原料藥按藥品管理全國(guó)人大憲法和法律委員會(huì)在關(guān)于《中華人民共和國(guó)藥品管理法（修訂草案）》審議結(jié)果的報(bào)告中指出，修訂草案按照各方都認(rèn)可的藥品分類，將藥品定義中的藥品種類進(jìn)行概括式列舉。原料藥仍按照藥品管理，應(yīng)當(dāng)遵守《藥品管理法》的規(guī)定。監(jiān)督檢查中發(fā)現(xiàn)未經(jīng)審評(píng)審批的原料藥的，應(yīng)當(dāng)結(jié)合原料藥來(lái)源、檢驗(yàn)結(jié)果等，對(duì)原料藥供應(yīng)商、制劑生產(chǎn)商的行為進(jìn)行綜合判定，依法處理。針對(duì)...
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2023
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1 ? DMF技術(shù)審評(píng)的前提 - DMF處于Active狀態(tài)，并在已公布的FDA官網(wǎng)的CA清單中； - DMF持有人已遞交LOA給FDA； - DMF持有人已將LOA提供給ANDA申請(qǐng)人，且ANDA申請(qǐng)人已將LOA遞交給FDA。 2 ? DMF的技術(shù)審評(píng)周期一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的ANDA的目標(biāo)審評(píng)日期為10個(gè)月； - 在此審評(píng)周期中，ANDA遞交之后5-6個(gè)月將收到DMF的缺陷信，此輪缺陷信的最佳答復(fù)時(shí)間為30-60天；FDA審評(píng)DMF缺陷回復(fù)的時(shí)間約為1.5個(gè)月；若有第二輪缺陷，最佳的答復(fù)時(shí)間為10-15天。僅當(dāng)嚴(yán)格按照上述審評(píng)周期進(jìn)行，方能實(shí)現(xiàn)ANDA的首輪獲批； - DMF缺陷信中FDA不會(huì)指定具體的缺陷答復(fù)截止日期，僅要求DMF持有人在ANDA審評(píng)目標(biāo)日前90天或者120天遞交DMF缺陷回復(fù)，否則會(huì)影響制劑的審評(píng)目標(biāo)； - 實(shí)際上，DMF技術(shù)審評(píng)過(guò)程中可能收到多輪的GDUFA DMF Complete Response (CR)或者Information Request (IR)，DMF缺陷答復(fù)的進(jìn)度直接影響ANDA的審評(píng)進(jìn)度。 3 ? DMF的審評(píng)結(jié)果 - DMF不存在批準(zhǔn)或者不批準(zhǔn)的說(shuō)法； - DMF首次通過(guò)技術(shù)審評(píng)后，F(xiàn)DA會(huì)給DMF持有人頒...
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2023
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從國(guó)外進(jìn)口原料藥的流程：首先進(jìn)口客戶向國(guó)外供應(yīng)商詢價(jià)，確認(rèn)后簽訂進(jìn)口合同，付匯，從供應(yīng)商提貨并出口報(bào)關(guān)，通過(guò)國(guó)際物流運(yùn)輸?shù)絿?guó)內(nèi)港口，進(jìn)口貨物的進(jìn)口報(bào)關(guān)，通關(guān)后由國(guó)內(nèi)物流配送至國(guó)內(nèi)目的地。在選擇國(guó)內(nèi)目的港時(shí)要特別注意，要選擇國(guó)家藥監(jiān)局和海關(guān)總署指定的19個(gè)城市內(nèi)直屬海關(guān)所轄的口岸。為了提升通關(guān)效率，需要進(jìn)口客戶將所有的報(bào)關(guān)資料在貨物到達(dá)進(jìn)口口岸前準(zhǔn)備齊全給報(bào)關(guān)行，這樣可以避免產(chǎn)生不必要費(fèi)用，如滯倉(cāng)費(fèi)等，同時(shí)也將縮短客戶收到貨物的物流周期。進(jìn)口藥品或原料藥需要哪些資料：原料藥進(jìn)口報(bào)關(guān)時(shí)需要提供的手續(xù)資料有：進(jìn)出口經(jīng)營(yíng)權(quán)、食品流通許可證、報(bào)檢報(bào)關(guān)委托書(shū)、進(jìn)口藥品通關(guān)單、裝箱單、提運(yùn)單、原產(chǎn)地證明、其他進(jìn)口藥品批文等。
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2023
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