IND申請(qǐng)，是新藥首次申請(qǐng)臨床試驗(yàn)，為新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中一個(gè)非常重要的環(huán)節(jié)。

在臨床早期開(kāi)發(fā)過(guò)程中，需要優(yōu)先且充分考慮藥品安全性。并且，隨著新藥研發(fā)越往后期進(jìn)展，關(guān)注點(diǎn)也逐漸從安全性擴(kuò)展到有效性、工藝穩(wěn)定性等。因此，IND階段的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需要重點(diǎn)關(guān)注確保患者安全的檢測(cè)項(xiàng)目和限度；同時(shí)需考慮新藥推進(jìn)過(guò)程中的工藝優(yōu)化、放大等變化，并注意新藥開(kāi)發(fā)不同階段質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的銜接。

近日，博騰股份小分子事業(yè)部研發(fā)分析總監(jiān)蔣慧娟女士在直播過(guò)程中所作的“IND階段原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立”主題報(bào)告中，就從新藥研究早期階段的研究特點(diǎn)入手，結(jié)合實(shí)際操作中的案例分享，講述了IND階段原料藥標(biāo)準(zhǔn)中需考慮的檢測(cè)項(xiàng)目、限度要求等重點(diǎn)內(nèi)容。同時(shí)探討了創(chuàng)新藥CMC板塊在IND階段如何從科學(xué)的角度兼顧安全性與研發(fā)效率，從而助力新藥IND申請(qǐng)，提高開(kāi)發(fā)效率。

1、IND階段原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的重要性

一個(gè)藥物從最初的發(fā)現(xiàn)到產(chǎn)品，第一個(gè)最重要的時(shí)間節(jié)點(diǎn)就是IND。而作為醫(yī)藥研發(fā)中的眼睛，保駕護(hù)航學(xué)科的質(zhì)量研究是其首要強(qiáng)調(diào)的屬性，同時(shí)又在品種的質(zhì)量控制過(guò)程中起到關(guān)鍵性作用。

目前，各國(guó)針對(duì)IND階段幾乎都提出了不同卻又目標(biāo)性相同的政策、法規(guī)以及指南要求。而對(duì)于國(guó)內(nèi)企業(yè)而言，CDE與NMPA出臺(tái)的《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥 I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)共性問(wèn)題相關(guān)技術(shù)要求》與《新藥 I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南》最被人所熟知。

兩個(gè)文件中，均對(duì)IND階段的質(zhì)量提出要求。比如IND階段需要提供初步的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，需要說(shuō)明檢查項(xiàng)目、可接受的限度、關(guān)鍵檢查項(xiàng)（例如有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、金屬催化劑及金屬試劑殘留、遺傳毒性雜質(zhì)等）的分析方法以及提供代表性圖譜等；在藥品開(kāi)發(fā)初期，不需要提交全面完整的分析方法驗(yàn)證資料，但至少應(yīng)提供方法的專屬性、靈敏度等關(guān)鍵驗(yàn)證信息。

就該階段而言，研究人員若了解和掌握相關(guān)的指導(dǎo)原則和要求，將大大提高研發(fā)的效率，有效推進(jìn)IND申請(qǐng)，從而加速新藥的開(kāi)發(fā)進(jìn)程。

2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)立的原則

從新藥開(kāi)發(fā)的整個(gè)過(guò)程看，臨床前到臨床I-III期階段，甚至最終的NDA和商業(yè)化階段，對(duì)分析方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，其實(shí)是不太一樣的。在臨床早期的階段，首先要考慮安全性，建立可靠的分析方法，并且根據(jù)早期工藝特點(diǎn)和典型批次數(shù)據(jù)，設(shè)立合適的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。隨著新藥開(kāi)發(fā)往后期進(jìn)展，分析方法也需要不斷的進(jìn)行優(yōu)化和確認(rèn)，響應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也需要進(jìn)行相應(yīng)的變更。

早期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)立主要是考慮一下幾點(diǎn)：首先是保證臨床批次的API質(zhì)量， 重點(diǎn)關(guān)注臨床用藥的安全性；其次，由于早期數(shù)據(jù)積累不夠，需要根據(jù)毒理批的檢測(cè)數(shù)據(jù)，同時(shí)還需要結(jié)合工藝和分析技術(shù)建立合適的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。并且需要重點(diǎn)關(guān)注穩(wěn)定性過(guò)程中樣品的降解情況。

設(shè)定具體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，重點(diǎn)關(guān)注哪些檢查項(xiàng)目需要定入標(biāo)準(zhǔn)，哪些項(xiàng)目在該階段暫時(shí)不入標(biāo)準(zhǔn)，定入標(biāo)準(zhǔn)的限度設(shè)定等。另外，建議在早期設(shè)立標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，考慮新藥往后期進(jìn)展過(guò)程中的標(biāo)準(zhǔn)銜接和方法銜接。

3、IND階段設(shè)立考察項(xiàng)目的關(guān)注點(diǎn)

性狀

首先，關(guān)于原料藥的性狀，大體上可分為外觀與物理化學(xué)性質(zhì)兩個(gè)內(nèi)容。

前者，主要是原料藥的一般性狀描述，包括色、味、引濕性等，而由于早期批次數(shù)不足以及項(xiàng)目后期可能存在的工藝變化，所以建議在IND階段，建立外觀指標(biāo)的時(shí)候盡量定寬泛一些。

后者，主要根據(jù)化合物本身的物理性質(zhì)與用于制劑的劑型來(lái)決定。原料藥溶解度建議進(jìn)行考察，IND階段不建議定入標(biāo)準(zhǔn)的。另外如果API用于注射劑,則應(yīng)考慮指定溶液澄清度、顏色與酸堿度的標(biāo)準(zhǔn)。

鑒別

鑒別項(xiàng)我們一般會(huì)選擇專屬性強(qiáng) 靈敏度高、重復(fù)性好且操作簡(jiǎn)便的方法。常用的鑒別方法有紅外、紫外、MS、色譜法保留時(shí)間等。

含量

檢測(cè)項(xiàng)目中重要的檢查項(xiàng)之一，一般選用專屬性強(qiáng)的測(cè)定方法。

在早期階段結(jié)合典型批次的檢測(cè)結(jié)果，并且考慮檢測(cè)方法的誤差，設(shè)定合理限度值。一般臨床批次IND原料藥含量范圍設(shè)在97%-103%之間。

有關(guān)物質(zhì)

不管早期還是后期，有關(guān)物質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定都是大家最關(guān)注的檢查項(xiàng)，也是花的時(shí)間比較多的一個(gè)檢查目。在IND階段，需要提供初步的雜質(zhì)譜的分析，并結(jié)合雜質(zhì)來(lái)源、典型批次中實(shí)際檢測(cè)出的雜質(zhì)情況，制定一個(gè)合適的限度。

異構(gòu)體

如果API有手性中心，則需要關(guān)注其異構(gòu)體的檢測(cè)。一般來(lái)講，具有一個(gè)以上手性中心，首先考慮對(duì)映異構(gòu)體；而如果有兩個(gè)以上手性中心，就要考慮引入非對(duì)映異構(gòu)體。

在有多個(gè)手性中心的情況下，非對(duì)映異構(gòu)體和異構(gòu)體的方法開(kāi)發(fā)難度較大，所以在制定異構(gòu)體的控制策略時(shí)，要根據(jù)工藝中手性的引入方式采用源頭控制和終點(diǎn)控制相結(jié)合的方法。

殘留溶劑

一般情況下應(yīng)根據(jù)ICH Q3C設(shè)定殘留溶劑限度。API生產(chǎn)GMP步驟中的所有溶劑均需進(jìn)行研究，并制定合適的溶劑控制策略。

如果檢測(cè)過(guò)程中出現(xiàn)大于LOQ的未知峰，也建議關(guān)注評(píng)估并確定結(jié)構(gòu)，有些未知峰可能是樣品本身不穩(wěn)定降解產(chǎn)生。

若工藝過(guò)程中用到的一些溶劑，不在ICH列表中，可以參考如下方式設(shè)定限度：

1. 查詢?nèi)軇┑亩拘詳?shù)據(jù)，然后設(shè)定限度；

2. 根據(jù)類似結(jié)構(gòu)的溶劑來(lái)推斷;

3. 在說(shuō)明低毒性基礎(chǔ)上（參照MSDS，《食品添加劑使用衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》等），可根據(jù)Q3A，按照有機(jī)雜質(zhì)限度進(jìn)行控制；

元素雜質(zhì)

元素雜質(zhì)的限度參考ICH Q3D來(lái)設(shè)立。如果多批次數(shù)據(jù)的結(jié)果都是小于限度的30%，那么建議元素雜質(zhì)可以不定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，收集數(shù)據(jù)。

而針對(duì)部分不在Q3D列表中一些元素，例如Al、B、Ca、Fe、K、Mg、Mn、Na、W和Zn等，可以從《居民膳食攝入指南》、《General Chapter on Inorganic Impurities: Heavy Metals》等文件中去尋找支持?jǐn)?shù)據(jù)。

晶型和粒度

晶型和粒度，是否需要定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，需要結(jié)合原料藥對(duì)制劑的影響來(lái)考慮。

如果晶型一定程度上會(huì)影響制劑的生物利用度或穩(wěn)定性，那么建議需要將晶型定入標(biāo)準(zhǔn)。建議在早期階段，進(jìn)行一個(gè)比較完整的晶型篩選，得到比較穩(wěn)定的晶型。尤其是難溶性藥物，其晶型如果有可能影響藥物的有效性、安全性及穩(wěn)定性時(shí)，則必須進(jìn)行晶型研究，避免因晶型的變化導(dǎo)致后續(xù)產(chǎn)生較大的調(diào)整。

粒度的話， 一般是用于制備固體制劑或者混懸制劑需要重點(diǎn)考慮的關(guān)鍵的指標(biāo)，因?yàn)閷?duì)于該類型而言，粒徑的大小會(huì)顯著影響制劑的溶出速率、生物利用度和穩(wěn)定性等等。

如果在項(xiàng)目早期將粒度定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，建議按報(bào)告結(jié)果去設(shè)定限度。等后續(xù)新藥進(jìn)展到后期時(shí)，再根據(jù)制劑需要與多批次數(shù)據(jù)情況設(shè)定一個(gè)比較合理的限度。

微生物限度

就原料藥而言，微生物限度、無(wú)菌或內(nèi)毒素的指標(biāo)都是需要根據(jù)最終的制劑來(lái)考慮。

如果為無(wú)菌原料藥，則原料藥需要控制無(wú)菌。但如果制劑工藝中涵蓋了一些除菌過(guò)濾或滅菌工藝，那么原料藥可以考慮設(shè)定相應(yīng)的一個(gè)微生物限度和內(nèi)毒素指標(biāo)，而不需要按照無(wú)菌去進(jìn)行控制。

如果原料藥是用于非無(wú)菌制劑，則需要根據(jù)制劑工藝的需要來(lái)考慮是否將微生物限度定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?？梢詤⒖冀衲?月CDE發(fā)布的《非無(wú)菌化學(xué)藥品及原輔料微生物限度研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中的相關(guān)的意見(jiàn)和建議。

致突變雜質(zhì)

在2020年11月 CDE發(fā)布的《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥 I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)共性問(wèn)題相關(guān)技術(shù)要求》提到，參照ICH M7指導(dǎo)原則對(duì)藥品（包含起始物料制備）中的相關(guān)工藝雜質(zhì)（例如起始物料、中間體、副產(chǎn)物）、降解產(chǎn)物和有毒有害試劑等的潛在致突變性進(jìn)行初步分析和研究。

建議在早期參照ICH M7采用（Q）SAR方法對(duì)結(jié)構(gòu)已知的全部雜質(zhì)進(jìn)行預(yù)測(cè)和篩查。對(duì)于ICH M7中1類、2類雜質(zhì)，應(yīng)結(jié)合臨床試驗(yàn)方案控制其不超過(guò)特定的可接受限度或者TTC值

臨床試驗(yàn)樣品中的致突變雜質(zhì)水平需符合要求，保證臨床試驗(yàn)階段受試者的安全。

4、總結(jié)

綜上，對(duì)創(chuàng)新藥IND階段藥學(xué)研究的質(zhì)量控制，應(yīng)重點(diǎn)把握兩大基本原則，一者是要從全局角度出發(fā)，做到對(duì)項(xiàng)目進(jìn)行全生命周期的把控；二者是根據(jù)具體項(xiàng)目特點(diǎn)，制定合適的控制策略。