特殊注射劑擁有獨(dú)特的臨床優(yōu)勢(shì)，且具有高技術(shù)壁壘、高附加值的特點(diǎn)，可在一定程度上避免企業(yè)間的同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)，已成為國內(nèi)創(chuàng)新研發(fā)的主流方向之一，尤其是長效緩釋注射劑，深受國內(nèi)企業(yè)研發(fā)者的青睞。
01定義及市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)
特殊注射劑是一類復(fù)雜的載藥系統(tǒng)，包括微球、脂質(zhì)體、微乳、混懸性注射劑（納米顆粒、納米晶）。注射乳劑在制劑學(xué)上屬于亞微乳的范疇，研發(fā)較早，技術(shù)難度不大。脂質(zhì)體由脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)構(gòu)成，具有獨(dú)特的釋藥機(jī)制，是一種良好的增溶手段，還具有潛在的緩釋或靶向特性。微球由可降解高分子包裹藥物分子構(gòu)成，載藥微球可在幾周或幾個(gè)月時(shí)間內(nèi)以一定的速率釋放藥物?；鞈易⑸鋭┲饕{米晶和納米顆粒等為主的一類特殊注射劑，具有出色的增溶和長效效果。
表1：特殊注射劑對(duì)比
與普通注射劑相比，特殊注射劑具有明顯的臨床和市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)：
一是具有靶向作用，減少藥物的毒副作用。特殊注射劑能夠利用載體將藥物通過局部給藥或者全身的血液循環(huán)，選擇性的將藥物濃度集于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或者是細(xì)胞類結(jié)構(gòu)中。進(jìn)行靶向治療，在提高藥物生物利用度的同時(shí)，降低了藥物可能對(duì)于其他器官組織的傷害，例如多柔比星脂質(zhì)體注射劑可顯著提高療效并降低心臟毒性。二是減少給藥次數(shù)，提高患者依從性。特殊注射劑可通過對(duì)載體的設(shè)計(jì)，控制藥物的釋放速率，實(shí)現(xiàn)藥物的速釋或緩釋、或者速釋緩釋相結(jié)合。減少血藥濃度波動(dòng)的情況，使人體獲得平穩(wěn)的有效治療血藥濃度，保證治療效果，并能有效的減少給藥次數(shù)，提高病人的順應(yīng)性。例如帕利哌酮利用納米晶技術(shù)降低藥物溶解性，從而實(shí)現(xiàn)每六月給藥一次的長效針劑。三是延長產(chǎn)品生命周期。通過劑型改良和制劑技術(shù)改進(jìn)，不斷迭代推出重磅產(chǎn)品，可持續(xù)占有市場(chǎng)份額，避免原產(chǎn)品專利到期給企業(yè)帶來的巨大損失，例如阿立哌唑經(jīng)歷從普通注射劑、長效注射劑、前藥長效注射劑，延長了市場(chǎng)生命周期。目前全球已有30多種特殊注射劑（脂質(zhì)體、微球、納米晶）獲批上市，雖然整體上市產(chǎn)品不多，但市場(chǎng)規(guī)模極為可觀。在脂質(zhì)體領(lǐng)域，目前全球共有十幾款產(chǎn)品上市銷售（不含疫苗），主要為伊立替康、多柔比星、長春新堿、紫杉醇等細(xì)胞毒性抗癌藥，兩性霉素B等抗真菌藥，以及布比卡因、嗎啡等麻醉鎮(zhèn)痛藥。現(xiàn)階段國內(nèi)市場(chǎng)僅有多柔比星、紫杉醇、兩性霉素B三個(gè)國產(chǎn)化品種，其中多柔比星脂質(zhì)體注射劑相比普通注射劑占比持續(xù)提升。米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2019年中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液銷售額為34.13億元，同比增長28.24%，并以3.53%的市場(chǎng)份額在抗腫瘤藥TOP10品種中排位第八，石藥歐意的多柔比星是國內(nèi)首個(gè)且唯一一個(gè)通過一致性評(píng)價(jià)的脂質(zhì)體注射劑；紫杉醇脂質(zhì)體注射液為綠葉制藥自主研發(fā)的創(chuàng)新制劑，是目前全球首個(gè)及唯一獲批上市的紫杉醇脂質(zhì)體產(chǎn)品。目前恒瑞、石藥、綠葉等國內(nèi)知名藥企的研發(fā)管線已覆蓋伊立替康、布比卡因、米托蒽醌、表柔比星等脂質(zhì)體制劑。在微球領(lǐng)域，全球已批準(zhǔn)十幾款微球制劑（基因泰克的生長激素和葛蘭素史克的阿巴瑞克產(chǎn)品已退市）。目前國內(nèi)上市的微球產(chǎn)品有奧曲肽、亮丙瑞林、醋酸曲普瑞林、利培酮、艾塞那肽、雙羥萘酸曲普瑞林、蘭瑞肽幾大產(chǎn)品，但僅有兩大品種實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，分別為博恩特的注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球、麗珠制藥的注射用醋酸亮丙瑞林微球和綠葉制藥的注射用利培酮微球。米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2020年中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端微球制劑合計(jì)銷售額為48.95億元，同比增長27.22%。其中奧曲肽微球、亮丙瑞林微球增長率分別達(dá)到88.16%、49.64%。目前，麗珠、綠葉等公司均有多個(gè)在研的微球產(chǎn)品，部分產(chǎn)品已進(jìn)入 III期臨床，預(yù)計(jì)將迎來商業(yè)化階段。在納米晶領(lǐng)域，共批準(zhǔn)6款產(chǎn)品，分別為雙羥萘酸奧氮平、棕櫚帕利哌酮酯、阿立哌唑（長效）、月桂酰阿立哌唑、丹曲林鈉和美洛昔康。其中前四種均為治療精神分類癥的長效制劑，近年在全球市場(chǎng)均有不錯(cuò)的表現(xiàn)，其中棕櫚帕利哌酮酯長效注射劑已經(jīng)成為全球最暢銷的緩釋注射劑，2017年的銷售額達(dá)25.7億美元。然而中國除進(jìn)口棕櫚帕利哌酮酯長效注射劑外，其他市場(chǎng)幾乎空白，未來仍有較大的市場(chǎng)開發(fā)空間?，F(xiàn)階段，齊魯、圣兆藥業(yè)、湖南科倫已在布局注射用雙羥萘酸奧氮平和阿立哌唑長效肌肉注射劑的仿制藥開發(fā)。表2：全球已上市的特殊注射劑（脂質(zhì)體、微球、納米晶）
注：不含疫苗、超聲造影劑和已撤市產(chǎn)品
特殊注射劑具有顯著的臨床優(yōu)勢(shì)，是研發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一，但目前全球僅有少數(shù)幾家公司能夠研發(fā)和生產(chǎn)特殊注射劑，主要是其開發(fā)難度較大，主要體現(xiàn)在以下兩方面：一是技術(shù)壁壘較高。藥學(xué)研究方面，對(duì)不同的應(yīng)用，需采用個(gè)體化的處方或生產(chǎn)過程，并且需要保證生產(chǎn)過程中和長期貯存過程中藥物的穩(wěn)定性；需要有相關(guān)制劑的技術(shù)平臺(tái)，過程控制較普通注射劑更為嚴(yán)格，多以無菌操作工藝生產(chǎn)，需要從物料源頭進(jìn)行無菌控制。臨床方面，需要進(jìn)行毒性和安全性評(píng)價(jià)的驗(yàn)證，臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)需要根據(jù)自身制劑的特殊性進(jìn)行多方面的考慮。在產(chǎn)業(yè)化方面，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備要求相對(duì)較高，無法標(biāo)準(zhǔn)化定制，受其制約，難以線性放大和大規(guī)模生產(chǎn)，導(dǎo)致成本過高，并且重復(fù)性較差。二是技術(shù)審評(píng)要求較高。2020年5月，國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布《化學(xué)藥品注射劑（特殊注射劑）仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》，與普通注射劑僅需進(jìn)行藥學(xué)研究相比，特殊注射劑采用逐步遞進(jìn)的對(duì)比研究策略，首先在達(dá)到藥學(xué)和非臨床一致性基礎(chǔ)上，還要進(jìn)行生物等效性研究，必要時(shí)進(jìn)行臨床等效性研究。同時(shí)在開展藥學(xué)研究時(shí)，特殊注射劑還需根據(jù)自身特點(diǎn)，參照FDA、EMA發(fā)布的特殊制劑相關(guān)技術(shù)要求，科學(xué)設(shè)計(jì)試驗(yàn)。此外改良型特殊注射劑尚無明確技術(shù)指導(dǎo)原則，各國的非臨床和臨床研究要求也基本都是基于個(gè)案分析和漸進(jìn)式的原則。特殊注射劑由于開發(fā)難度大，價(jià)格貴等因素，目前市場(chǎng)主要集中在美國、歐洲和日本，我國市場(chǎng)尤其是技術(shù)壁壘更高的微球和注射混懸液等上市產(chǎn)品較少，但近年國內(nèi)在該領(lǐng)域發(fā)展迅速，眾多企業(yè)紛紛布局，且已從“仿制為主”向“仿創(chuàng)結(jié)合”路徑切換。圣兆藥業(yè)是一家致力于長效、緩釋、靶向制劑產(chǎn)品的研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化的醫(yī)藥企業(yè)。公司立足長效緩釋制劑和靶向制劑兩大創(chuàng)新制劑領(lǐng)域，專注于以微球、微晶、脂質(zhì)體和緩釋植入劑為核心的高端復(fù)雜注射劑的開發(fā)及產(chǎn)業(yè)化，并組建了兩大先進(jìn)劑型藥物研究平臺(tái)：一是長效緩釋制劑研究中心，主要進(jìn)行長效緩釋微球制劑技術(shù)、非微球類長效緩釋制劑技術(shù)（納米或微米級(jí)難溶性藥物長效緩釋技術(shù)）的開發(fā)，二是靶向制劑研究中心，主要進(jìn)行脂質(zhì)體技術(shù)、脂微球技術(shù)、納米粒技術(shù)的開發(fā)。公司在研管線產(chǎn)品適應(yīng)癥涵蓋精神分裂癥、惡性腫瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、術(shù)后鎮(zhèn)痛以及糖尿病等重大疾病譜。其中目前進(jìn)展比較快的鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液、注射用利培酮微球和鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射液已進(jìn)入BE階段。
綠葉制藥集團(tuán)隸屬于綠葉生命科學(xué)集團(tuán)旗下，是一家致力于創(chuàng)新藥物的研發(fā)、生產(chǎn)和銷售的國際化制藥公司，以全球研發(fā)、全球制造、全球市場(chǎng)為三大戰(zhàn)略重心，聚焦中樞神經(jīng)、腫瘤、心血管等疾病領(lǐng)域，已有30多個(gè)產(chǎn)品，業(yè)務(wù)覆蓋全球80多個(gè)國家和地區(qū)。在復(fù)雜注射劑領(lǐng)域已成功上市兩款產(chǎn)品，其中注射用紫杉醇脂質(zhì)體于2019年上市，當(dāng)年銷售額即超過25億元，2021年注射用利培酮微球獲批上市。另有多款產(chǎn)品在研，包含1類新藥和2.2類改良型新藥，其自主研發(fā)的注射用醋酸戈舍瑞林緩釋微球已在中國完成治療前列腺癌的 III期臨床研究，并達(dá)到預(yù)設(shè)終點(diǎn)，即將申報(bào)上市，有望成為全球唯一戈舍瑞林微球制劑；羅替戈汀微球同時(shí)在中美開展臨床III期試驗(yàn)，另有多款產(chǎn)品進(jìn)入I/II期臨床，其中治療帕金森的1類新藥羅替戈汀山崳酸酯緩釋微球已獲得臨床批件。
2013年1月麗珠集團(tuán)正式引進(jìn)微球項(xiàng)目平臺(tái)，成立研究院化藥研究所微球室，2015年3月獲得“長效微球技術(shù)國家地方聯(lián)合工程研究中心”的稱號(hào)。公司已上市產(chǎn)品注射用醋酸亮丙瑞林微球，主要治療子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤，為國內(nèi)最早上市的微釋球制劑之一?，F(xiàn)有在研項(xiàng)目7個(gè)，其中醋酸曲普瑞林微球（1個(gè)月緩釋）已完成III期臨床，進(jìn)行注冊(cè)上市申報(bào)，有望成為公司第二個(gè)獲批上市的微球產(chǎn)品；注射用醋酸亮丙瑞林微球（3個(gè)月緩釋）已完成I期臨床，注射用阿立哌唑微球（1個(gè)月緩釋）、注射用紫杉醇聚合物膠束在開展I期臨床，注射用醋酸奧曲肽微球（1個(gè)月緩釋）已啟動(dòng)BE試驗(yàn)。