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文章來源：中華放射學雜志,2019,53(7):539-544
作者：中華醫(yī)學會放射學分會磁共振學組 中華醫(yī)學會放射學分會質(zhì)量控制與安全工作委員會
摘要
目前普遍認為釓對比劑是安全的，但仍有極少數(shù)患者會出現(xiàn)嚴重不良反應?；谀I源性系統(tǒng)性纖維化及腦部釓沉積等新證據(jù)的出現(xiàn)，中華醫(yī)學會放射學分會磁共振學組、質(zhì)量控制與安全工作委員會的專家在參考國內(nèi)外指南及相關文獻的基礎上，結合我國實際情況，制定了本版專家建議。本建議中敘述了釓對比劑的分類和理化特性，提出了臨床安全性應用的基本原則，總結了腎源性系統(tǒng)性纖維化等釓對比劑相關不良反應，對腎功能不全、妊娠、哺乳、兒童等特殊人群的應用進行了推薦，并就釓對比劑的腦沉積問題提出了建議。
自20世紀80年代以來，MRI技術已逐漸成為臨床廣泛使用的重要影像學診斷手段。1987年，美國食品及藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準了首個用于MR增強檢查的釓對比劑（gadolinium-based contrast agent，GBCA）——釓噴酸葡胺（gadolinium-DTPA，Gd-DTPA）上市。迄今為止，全球范圍內(nèi)已經(jīng)有9種釓對比劑上市。目前普遍認為釓對比劑是安全的，但仍有極少數(shù)患者會出現(xiàn)嚴重不良反應。腎源性系統(tǒng)性纖維化于1997年首次在美國發(fā)現(xiàn)，2000年首次在雜志上報道[1]，2006年發(fā)現(xiàn)腎源性系統(tǒng)性纖維化與線性釓對比劑注射存在相關性[2,3]。2014年首次報道了腦部T1高信號可能與多次應用釓對比劑相關[4]。近年來，日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合管理機構（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）、美國放射學院（American College of Radiology，ACR）、歐洲泌尿生殖放射學會（European Society of Urogenital Radiology，ESUR）等相繼更新并修訂了釓對比劑臨床應用的指南。
基于新觀點和新證據(jù)的出現(xiàn)，中華醫(yī)學會放射學分會磁共振學組、質(zhì)量控制與安全工作委員會的專家在參考中國《對比劑使用指南》第1版[5]、ESUR《對比劑指南》第10.0版[6]、ACR《對比劑指南》第10.3版[7]等國內(nèi)外指南及相關文獻的基礎上，結合我國實際情況，制定了本版《釓對比劑臨床安全性應用中國專家建議》，旨在提高釓對比劑安全應用的意識，提升釓對比劑安全應用的水平，為廣大放射科醫(yī)務工作者應用釓對比劑提供指導。
釓對比劑的分類和理化特性
釓對比劑根據(jù)其化學結構，可分為線性螯合物和大環(huán)狀螯合物2類[8]。理論上講，線性對比劑中的配體是"開環(huán)的"。而大環(huán)狀對比劑中，Gd3+被"固定"在配體周圍[9]。根據(jù)Gd離子狀態(tài)的不同（電荷的不同）分為離子型和非離子型。釓螯合物自身的穩(wěn)定性本質(zhì)上來說來自Gd3+與其配體之間的電荷作用，而其電荷作用的強弱與其配體的離子化程度（堿性）相關，相對于非離子配體，離子配體有更多的負電荷與Gd3+發(fā)生更強的電荷作用力。
全球目前臨床使用的9種釓對比劑及其相關藥代動力學特征見表1。
釓對比劑有兩個穩(wěn)定性指標，動力學穩(wěn)定性及熱力學穩(wěn)定性。動力學穩(wěn)定性是表征釓螯合物解離的速度，即釓游離的速度。在體內(nèi)復雜的生化條件下，存在多種金屬離子（Ca2+等）和配體化合物（蛋白質(zhì)等）的環(huán)境中，Gd3+會與其他金屬離子發(fā)生置換反應，配體也會與其他蛋白質(zhì)、磷酸等交換轉移，從而導致螯合物的解離，大環(huán)狀螯合物由于其構型更加剛性，包覆緊密，不容易與其他金屬離子和配體化合物交換，因此大環(huán)狀螯合物比線性螯合物的動力學穩(wěn)定性高[8,9,10]。熱力學穩(wěn)定性是表征體內(nèi)游離釓及釓螯合物的數(shù)量，與清除率相關。熱力學穩(wěn)定性主要與線性釓對比劑相關，通常用熱力學穩(wěn)定常數(shù)進行衡量。離子型線性釓對比劑的熱力學穩(wěn)定常數(shù)高于非離子型線性釓對比劑[10]，說明非離子型釓對比劑更容易在體內(nèi)滯留。大環(huán)狀釓對比劑的穩(wěn)定性基本相當。釓對比劑的穩(wěn)定性越高，相關的不良反應越少。不同類型釓對比劑綜合穩(wěn)定性由高至低排序如下：大環(huán)狀對比劑>離子線性對比劑>非離子線性對比劑。
釓對比劑的臨床安全性應用
既往應用釓對比劑出現(xiàn)過中重度不良反應的患者、腎功能不全的妊娠患者和哺乳患者、釓對比劑說明書中規(guī)定禁用的其他情況的患者，均禁止使用釓對比劑。急性腎功能不全的患者、終末期腎功能不全且未進行規(guī)律透析的患者，禁止使用線性釓對比劑。既往應用釓對比劑出現(xiàn)過輕度不良反應、過敏性疾病、對一種或多種過敏原產(chǎn)生重大過敏反應、不穩(wěn)定性哮喘、慢性輕中度腎功能不全患者，需要慎重使用釓對比劑。使用釓對比劑之前，必須簽署知情同意書，按照產(chǎn)品說明書確定使用的范圍和劑量?；颊吆炇鹬橥鈺鴷r，醫(yī)務人員應主動詢問患者有無腎功能不全等病史。需要反復多次進行影像學檢查的患者，應注意釓對比劑使用的間隔時間問題。一般建議使用間隔時間為7 d。
釓對比劑的不良反應
釓對比劑的不良反應分為急性、遲發(fā)和極遲發(fā)不良反應。臨床使用釓對比劑不良反應發(fā)生率較低，Behzadi等[11]的一項薈萃分析中納入了716 978例注射過釓對比劑的患者，總的急性不良反應發(fā)生率為9.2/10 000，嚴重急性不良反應的發(fā)生率為0.52/10 000。
一、急性不良反應
釓對比劑急性不良反應見于對比劑注射后1 h內(nèi)。常見癥狀有惡心、發(fā)熱、胸悶、咳嗽、蕁麻疹、味覺改變等，大多可自行緩解。較為嚴重的不良反應罕見，偶發(fā)血壓下降、心率異常、呼吸困難、支氣管痙攣、喉頭水腫、休克等癥狀。根據(jù)Behzadi等[11]的薈萃分析結果，急性不良反應中81%為輕度，13%為中度，6%為重度。其中，大環(huán)狀對比劑出現(xiàn)急性不良反應的幾率高于線性對比劑，這與其大環(huán)狀結構、蛋白質(zhì)結合以及離子狀態(tài)有關。建議患者注射對比劑后，留院觀察20~30 min才能離開[7]。
對所有使用釓對比劑的患者，都應做好應對急性不良反應的準備，準備好用于抗過敏性休克和心肺復蘇的藥物和設備（如氧氣、腎上腺素、抗組胺藥物、阿托品、地塞米松、β2-受體激動劑氣霧器、生理鹽水、抗驚厥藥物、血壓計、吸痰設備、簡易呼吸器等）。
二、遲發(fā)不良反應
釓對比劑的遲發(fā)不良反應見于對比劑注射后1 h至1周之間。常見癥狀有惡心、嘔吐、頭痛、肌肉疼痛、發(fā)熱等。
三、極遲發(fā)不良反應
釓對比劑的極遲發(fā)不良反應見于對比劑注射1周以后。腎源性系統(tǒng)性纖維化（nephrogenic systemic fibrosis，NSF）是一種以廣泛的皮膚和結締組織纖維化為特征的嚴重全身性疾病，導致四肢皮膚的增厚和硬化，造成關節(jié)固定和攣縮，嚴重者可致死。該病1997年被發(fā)現(xiàn)，2000年由Cowper等[1]首次報道。2006年，奧地利和丹麥的兩項研究結果顯示NSF與含釓對比劑暴露相關[2,3]。NSF可以發(fā)生在使用對比劑后2~3個月，數(shù)年以后發(fā)生者很罕見。
釓對比劑導致NSF的風險因素包括：（1）患者因素：腎功能減低，尤其是腎小球濾過率<15 ml·min－1·1.73 m－2的透析患者。（2）對比劑相關因素：絕大多數(shù)NSF報道與釓雙胺相關，嚴重腎功能不全患者注射釓雙胺后NSF發(fā)生率為3%~18%[6]；釓弗塞胺和釓噴酸葡胺也有NSF的報道，嚴重腎功能不全患者使用釓噴酸葡胺后NSF發(fā)生率為0.1%~1.0%[6]；注射劑量越多，風險越大，但也有單次劑量注射發(fā)生NSF的報道。
四、其他
臨床使用過程中還需注意，對比劑注射部位可能出現(xiàn)對比劑外滲，個別患者可能引起皮下對比劑潴留，造成皮下組織腫脹、疼痛、麻木感，甚至潰爛、壞死等；極個別患者可能發(fā)生非感染性靜脈炎。
釓對比劑在特殊人群中的使用
一、腎功能不全患者
根據(jù)2012年改善全球腎臟病預后組織（kidney disease improving global outcomes，KDIGO）指南[12]建議，慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）的判斷標準為：腎小球濾過率<60 ml·min－1·1.73 m－2或出現(xiàn)腎損害的標記物，以及既往病程>3個月可診斷CKD。
根據(jù)2007年急性腎損傷網(wǎng)絡專家組（acute kidney injury network，AKIN）[13]建議，急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的判斷標準為：如果在腎毒性事件后48 h內(nèi)發(fā)生下列情況之一，則進行AKI的診斷：（1）血清肌酐升高≥0.3 mg/dl（>26.4 μmol/L）；（2）血清肌酐的百分比增加超過50%（高于基線的1.5倍）；（3）尿量降至0.5 ml·kg－1·h－1，至少6 h。估算的腎小球濾過率≤30 ml·min－1·1.73 m－2的腎功能不全患者，需謹慎使用釓對比劑，如必須使用，需采取必要的預防措施。對于常規(guī)執(zhí)行隔天透析的患者，使用釓對比劑后推薦連續(xù)2 d透析。不同腎功能的患者，釓對比劑的使用推薦見表2。
二、妊娠患者
目前尚不清楚釓對比劑對胎兒的影響，因此，妊娠患者和備孕患者應當謹慎使用釓對比劑。只有當增強MR成像檢查對妊娠患者或胎兒明顯利大于弊時，才考慮使用。對于必須使用增強MR成像檢查的妊娠患者，應選擇大環(huán)狀對比劑，并根據(jù)說明書使用足以獲取診斷結果的最低劑量。
三、哺乳患者
哺乳患者使用釓對比劑后，僅有非常少量的釓對比劑會通過乳汁排泄并被嬰兒攝取[14]。如果擔心微量釓對比劑對嬰兒的影響，可以舍去注射釓對比劑后12~24 h內(nèi)的乳汁。24 h后可以正常進行母乳喂養(yǎng)。
四、兒童患者
兒童釓對比劑的使用標準和成人基本一致，但在評估血清肌酐等指標時，必須應用和具體年齡相對應的正常值。兒童處在不斷發(fā)育狀態(tài)，機體生理功能并不完善，在接受MR檢查時具有特殊性，建議使用大環(huán)狀釓對比劑。在滿足臨床需要的前提下，應依照說明書適應證選擇釓對比劑，根據(jù)兒童的年齡和體重調(diào)整釓對比劑用量，并盡可能減少釓對比劑重復使用。
為了降低釓對比劑在兒童中的潛在風險，Bhargava等[15]總結了兒童使用釓對比劑的注意事項，如精確計算對比劑用量、注射對比劑前后使用足量生理鹽水清洗靜脈注射管。此外，需對兒童腎臟功能進行評估，對確定有腎功能異常、正在使用具有腎毒性的藥物、脫水、全身性復雜性疾病、接受碘對比劑24 h以內(nèi)的兒童，應慎重使用釓對比劑；對患有嚴重腎功能不全的兒童，應禁用釓對比劑。
釓對比劑的腦沉積
2014年Kanda等[4]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)歷過至少6次釓對比劑增強MR檢查的患者，與那些未使用過釓噴酸葡胺或釓雙胺檢查的患者相比，前者腦內(nèi)核團的信號改變明顯高于后者。1年后Kanda等[16]發(fā)現(xiàn)，T1WI上齒狀核高信號與線性釓對比劑有相關性（P<0.01），而與大環(huán)狀釓對比劑無相關性（P=0.875）。Radbruch等[17]的研究得出了同樣的結論，使用大環(huán)狀對比劑釓布醇和釓特酸葡胺超過20次后，齒狀核信號仍沒有增加。Weberling等[18]研究發(fā)現(xiàn)，使用釓貝葡胺增強掃描后，齒狀核腦橋和齒狀核-腦脊液的信號均出現(xiàn)有統(tǒng)計學意義的升高。國內(nèi)專家也一直關注釓對比劑腦沉積的情況，并得出了類似的結論[19,20]。總之，線性對比劑比大環(huán)狀對比劑更易于發(fā)生腦內(nèi)釓沉積，相關現(xiàn)象值得進一步研究。
這些發(fā)現(xiàn)使得人們開始考慮腦內(nèi)釓沉積是否會造成某種危害以及對釓對比劑的謹慎使用。腦內(nèi)釓沉積的臨床和生物學意義目前并不清楚。有學者認為，腦內(nèi)的釓沉積與其在人體內(nèi)化學不穩(wěn)定性、去螯合化以及腦內(nèi)特定易損傷的部位等機制有關[21]。在動物模型中并未發(fā)現(xiàn)釓暴露的任何危害，在短時間內(nèi)多次注射釓對比劑進行重復檢查的動物模型亦未有行為學異常的報道[22,23]。臨床研究中也未見相關神經(jīng)癥狀的報道[24]。因此，需要前瞻性、長期地研究觀察腦內(nèi)釓沉積的危害。
中國的影像學專家已經(jīng)關注到了MR對比劑的安全性隱患，考慮到了患者的用藥安全，所以選擇釓對比劑時，應考慮包括藥代動力學、弛豫率、檢查效能、潛在的不良反應、患者的年齡、需要重復檢查的概率和檢查的成本等多種因素。區(qū)分高?；颊撸娱L重復使用釓對比劑的間隔時間，有助于增加對比劑應用的安全性。此外，目前沒有證據(jù)顯示腦內(nèi)釓沉積有害，腦內(nèi)釓沉積并無已知的風險。鑒于線性對比劑風險的高度不確定性以及已經(jīng)證實的益處，線性對比劑在現(xiàn)有情況下仍可以使用。對于中重度腎功能不全的患者、兒童患者，推薦升級使用大環(huán)狀釓對比劑進行增強MR檢查。
專家共識編寫組名單（按照姓氏拼音順序排序）：
艾 林（首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院）
曹代榮（福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院）
曹 勇（新疆兵團第十三師紅星醫(yī)院）
常時新（上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結合醫(yī)院）
陳 峰（浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院）
陳 敏（北京醫(yī)院 國家老年醫(yī)學中心）
陳旺生（海南省人民醫(yī)院）
陳衛(wèi)霞（四川大學華西醫(yī)院）
陳 雁（中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院）
程敬亮（鄭州大學第一醫(yī)院）
程曉青（東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院）
崔光彬（空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院）
戴 旭（中國醫(yī)科大學第一醫(yī)院）
單 鴻（中山大學附屬第五醫(yī)院）
馮 逢（中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院）
馮曉源（復旦大學附屬華山醫(yī)院）
高 宏（中華放射學雜志編輯部）
高培毅（首都醫(yī)科大學北京天壇醫(yī)院）
龔靜山（深圳市人民醫(yī)院）
龔啟勇（四川大學華西醫(yī)院）
關麗明（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院）
郭啟勇（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院）
郭順林（蘭州大學第一附屬醫(yī)院）
韓 萍（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院）
韓 纓（首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院）
洪 楠（北京大學人民醫(yī)院）
姜慧杰（哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院）
姜興岳（濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院）
蔣中燦（遵義市醫(yī)院）
焦 ?。ㄙF州醫(yī)學院附屬醫(yī)院）
金征宇（中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院）
靳二虎（首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院）
雷 益（深圳市第二人民醫(yī)院）
李 澄（東南大學附屬中大醫(yī)院）
李建軍（海南省人民醫(yī)院）
李明利（中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院）
李若坤（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院）
李颯英（北京醫(yī)院）
李詠梅（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院）
李躍華（上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院）
劉挨師（內(nèi)蒙古醫(yī)學院附屬醫(yī)院）
劉愛連（大連醫(yī)科大學第一醫(yī)院）
劉含秋（復旦大學附屬華山醫(yī)院）
劉鵬飛（哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院）
劉士遠（海軍軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院）
劉文亞（新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院）
劉再毅（廣東省人民醫(yī)院）
劉兆玉（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院）
龍莉玲（廣西醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院）
婁 昕（中國人民解放軍總醫(yī)院）
盧光明（東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院）
盧 潔（首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院）
陸建平（海軍軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院）
陸敏杰（中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院）
呂 琦（同濟大學同濟醫(yī)院）
羅天友（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院）
馬國林（中日友好醫(yī)院）
馬 林（中國人民解放軍總醫(yī)院）
孟曉春（中山大學附屬第六醫(yī)院）
母其文（南充市中心醫(yī)院）
歐陽漢（中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院）
彭衛(wèi)軍（復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院）
強金偉（復旦大學附屬金山醫(yī)院）
邱士軍（廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院）
任 克（廈門大學附屬翔安醫(yī)院）
沈鈞康（蘇州大學附屬第二醫(yī)院）
沈 文（天津市第一中心醫(yī)院）
史大鵬（河南省人民醫(yī)院）
宋法亮（新疆生產(chǎn)建設兵團總醫(yī)院）
童 彤（復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院）
王光彬（山東省醫(yī)學影像學研究所）
王 紅（新疆醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院)
王 儉（新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院）
王靜雯（同濟大學同濟醫(yī)院）
王莉霞（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院）
王梅云（河南省人民醫(yī)院）
王美豪（溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院）
王培軍（同濟大學附屬同濟醫(yī)院）
王 維（中南大學湘雅三院）
王霄英（北京大學第一醫(yī)院）
王小宜（中南大學湘雅醫(yī)院）
王怡寧（北京協(xié)和醫(yī)院）
席 芊（同濟大學附屬東方醫(yī)院）
夏黎明（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院）
辛 軍（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院）
許茂盛（浙江省中醫(yī)院）
許乙凱（南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院）
薛華丹（北京協(xié)和醫(yī)院）
嚴福華（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院）
楊 ?。ㄎ靼步煌ù髮W第一附屬醫(yī)院）
殷 潔（南陽市中心醫(yī)院）
銀 武（西藏自治區(qū)人民醫(yī)院）
于 薇（首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院）
余永強（安徽醫(yī)科大學）
曾慶思（廣州醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院）
詹松華（上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院）
張 輝（山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院）
張 敬（天津醫(yī)科大學總醫(yī)院）
張 嵐（河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院）
張龍江（東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院）
張敏鳴（浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院）
張 明（西安交通大學第一附屬醫(yī)院）
張瑞平（山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院）
張偉國（陸軍軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院）
張小明（川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院）
張曉燕（北京大學腫瘤醫(yī)院）
張雪寧（天津醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院）
張永海（青海省人民醫(yī)院）
張 勇（鄭州大學第一附屬醫(yī)院）
趙 衛(wèi)（昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院）
趙振軍（廣東省人民醫(yī)院）
周 誠（北京醫(yī)院）
周純武（中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院）
朱 力（寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院）
朱 銘（上海交通大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)學中心）
參考文獻（略）