對(duì)于仿制藥一致性評(píng)價(jià)的方法，按相關(guān)文件精神原則上應(yīng)采用體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的方法進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)。找不到或無(wú)法確定參比制劑的，由藥品生產(chǎn)企業(yè)開展臨床有效性試驗(yàn)。
CFDA之前已發(fā)布《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等指導(dǎo)原則。
17年2月7日，CFDA官網(wǎng)發(fā)布《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)臨床有效性試驗(yàn)一般考慮》文件，該文件是上述指導(dǎo)原則的補(bǔ)充文件，主要適用于“找不到或無(wú)法確定參比制劑的，需開展臨床有效性試驗(yàn)的仿制藥”。
主要內(nèi)容如下：（來(lái)源：CFDA官網(wǎng)）
一、適用范圍
為貫徹《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》（國(guó)發(fā)〔2015〕44號(hào)）、《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》（國(guó)辦發(fā)〔2016〕8號(hào)）的精神，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《關(guān)于落實(shí)〈國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見〉有關(guān)事項(xiàng)的公告》（2016年第106號(hào)）。
上述文件提出，仿制藥一致性評(píng)價(jià)應(yīng)合理選用評(píng)價(jià)方法。原則上應(yīng)采用體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的方法進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)。找不到或無(wú)法確定參比制劑的，由藥品生產(chǎn)企業(yè)開展臨床有效性試驗(yàn)。
國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局已發(fā)布《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等指導(dǎo)原則。本文件是上述指導(dǎo)原則的補(bǔ)充文件，主要適用于“找不到或無(wú)法確定參比制劑的，需開展臨床有效性試驗(yàn)的仿制藥”。
二、一般原則
進(jìn)行臨床有效性試驗(yàn)的仿制藥首先要考慮和評(píng)估仿制藥的現(xiàn)實(shí)臨床價(jià)值，基于其背景信息和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等對(duì)臨床有效性進(jìn)行初步判斷。仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)臨床有效性試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)遵從藥物臨床試驗(yàn)的一般規(guī)律，同時(shí)要根據(jù)仿制藥背景信息（如：國(guó)內(nèi)外臨床研究和應(yīng)用信息）和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的情況來(lái)決定臨床試驗(yàn)的目的，依此制訂后續(xù)的臨床試驗(yàn)方案并實(shí)施。
除本文件外，尚應(yīng)綜合參考《藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則》等相關(guān)指導(dǎo)原則和文件。
三、具體要求
1.臨床有效性的初步判斷
進(jìn)行臨床有效性試驗(yàn)的仿制藥應(yīng)評(píng)估其在現(xiàn)有治療中的臨床價(jià)值，基于其背景信息和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等對(duì)臨床有效性進(jìn)行初步判斷。應(yīng)考慮：（1）該藥物的臨床療效情況；（2）與其他治療藥物的療效比較情況；（3）是否存在影響現(xiàn)有治療藥物療效的其他因素，如耐受性、依從性或患者傾向性。
考慮以上問題時(shí)，要注意數(shù)據(jù)是否來(lái)自良好對(duì)照方法的臨床試驗(yàn)，以使結(jié)論具有科學(xué)性。
2.對(duì)照藥
對(duì)照藥一般可分為安慰劑對(duì)照和陽(yáng)性對(duì)照藥。為明確療效，鼓勵(lì)選擇安慰劑對(duì)照進(jìn)行優(yōu)效性臨床試驗(yàn)。但如為細(xì)胞毒類藥品等特殊情況不適合應(yīng)用安慰劑對(duì)照，也可選擇陽(yáng)性對(duì)照藥進(jìn)行非劣效性臨床試驗(yàn)。陽(yáng)性對(duì)照藥應(yīng)為適應(yīng)癥相同，臨床療效確切的藥物。最好是與試驗(yàn)藥作用機(jī)制相同的藥物。陽(yáng)性對(duì)照藥要謹(jǐn)慎選擇，一個(gè)合適的陽(yáng)性對(duì)照應(yīng)當(dāng)是：（1）公認(rèn)的、有足夠臨床數(shù)據(jù)支持的；（2）療效預(yù)期可重現(xiàn)的。
3.比較類型
仿制藥一致性評(píng)價(jià)臨床有效性試驗(yàn)的比較類型主要包括優(yōu)效性試驗(yàn)和非劣效性試驗(yàn)。
優(yōu)效性試驗(yàn)的目的是顯示試驗(yàn)藥的治療效果優(yōu)于對(duì)照藥，包括：試驗(yàn)藥是否優(yōu)于安慰劑；試驗(yàn)藥是否優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥。非劣效性試驗(yàn)的目的是確證試驗(yàn)藥的療效至少不差于陽(yáng)性對(duì)照藥。
4.終點(diǎn)指標(biāo)
根據(jù)仿制藥特點(diǎn)，結(jié)合具體藥物的情況選擇合適的終點(diǎn)指標(biāo)。仿制藥一致性評(píng)價(jià)臨床有效性試驗(yàn)的目的是評(píng)價(jià)有效性，可使用普遍接受的臨床終點(diǎn)指標(biāo)；也可使用有價(jià)值的替代終點(diǎn)或生物標(biāo)記物，把握科學(xué)、準(zhǔn)確、靈敏、有效率的原則，實(shí)現(xiàn)試驗(yàn)?zāi)康摹?/p>
可參考《藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則》關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)的描述，選擇合適的終點(diǎn)指標(biāo)。
5.樣本量估算
一般情況下，仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)臨床有效性試驗(yàn)中樣本量估算是基于有效性考慮。樣本量估算受研究疾病、研究設(shè)計(jì)類型和研究終點(diǎn)等因素的影響。樣本量大小的估計(jì)應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)組與對(duì)照組預(yù)估的治療效應(yīng)值及相應(yīng)變異程度、統(tǒng)計(jì)分析方法、假陽(yáng)性錯(cuò)誤率、研究把握度、可能的失訪率等參數(shù)來(lái)確定。
樣本量估算具體可參考《藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則》。
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