Mirogabalin簡(jiǎn)介

2019年1月8日，由第一三共制藥研發(fā)的Mirogabalin besilate獲得日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）批準(zhǔn)上市，商品名是Tarlige?（口服片劑，每片含有2.5mg、5mg、10mg、15mg的Mirogabalin），用于治療外周神經(jīng)性疼痛（PNP），包括糖尿病性外周神經(jīng)疼痛（DPNP）和帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（PHN）。目前，在美國(guó)和亞洲其他國(guó)家正在進(jìn)行Mirogabalin用于治療神經(jīng)性疼痛的臨床研究；在治療纖維肌痛方面，由于Ⅲ期臨床未達(dá)到主要終點(diǎn)，在美國(guó)和歐盟停止了該適應(yīng)癥的臨床開(kāi)發(fā)；在中國(guó)還沒(méi)有開(kāi)始進(jìn)行相關(guān)臨床研究[2]。

藥效性質(zhì)和靶點(diǎn)介紹

Mirogabalin屬于加巴噴丁類(lèi)藥物，加巴噴丁類(lèi)藥物可以作用于電壓門(mén)鈣通道（VGCC）亞基α2δ（CACNA2D），通過(guò)與α2δ結(jié)合，抑制背角中鈣離子介導(dǎo)的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，阻斷神經(jīng)元興奮和感覺(jué)信號(hào)傳導(dǎo)[3]。

電壓門(mén)鈣通道是在可興奮細(xì)胞的細(xì)胞膜中發(fā)現(xiàn)的一組電壓門(mén)控離子通道，具有對(duì)鈣離子的滲透性。在生理或靜息膜電位下，VGCC是閉合的，在去極膜電位下被激活，當(dāng)VGCC被激活后，鈣離子內(nèi)流，使鈣敏感性鉀通道激活、肌肉收縮、神經(jīng)元激發(fā)、基因表達(dá)上調(diào)、激素或者神經(jīng)遞質(zhì)釋放，促進(jìn)感覺(jué)信息的處理，從而導(dǎo)致疼痛發(fā)展。VGCC由α1、α2δ、β1-4和γ四種不同的亞基組成，其中α2δ亞基分為α2δ-1 （CACNA2D1）、α2δ-2 （CACNA2D2）、α2δ-3 （CACNA2D3）和α2δ-4 （CACNA2D4）四種不同的亞型[4]。

Mirogabalin對(duì)α2δ-1 和α2δ-2都具有很強(qiáng)的結(jié)合力，體外Kd分別為13.5nM和22.7nM，但是在體外對(duì)α2δ-1的解離半衰期比α2δ-2更長(zhǎng)，分別為11.1h和2.4小時(shí)，與α2δ-2的結(jié)合會(huì)迅速發(fā)生解離。而其同類(lèi)藥物pregabalin對(duì)α2δ-1 和α2δ-2也具有很短的解離半衰期（均為1.4h），說(shuō)明Mirogabalin是比pregabalin更有效的電壓門(mén)鈣通道亞基α2δ-1調(diào)節(jié)劑[3]。

臨床數(shù)據(jù)

DPNP的Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)（REDUCER；NCT02318706）：在DPND患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中治療14周后，相對(duì)于安慰劑，使用Mirogabalin 30mg/天的每周平均每日疼痛評(píng)分（ADPS）與基線(xiàn)相比顯著改善。盡管ADPS與基線(xiàn)相比降低≥30％的患者比例在安慰劑組和Mirogabalin組之間沒(méi)有顯著差異，但使用Mirogabalin 30mg/天的ADPS降低≥50％的患者比例明顯高于安慰劑。與安慰劑組相比，30mg/天的Mirogabalin組在睡眠干擾方面也有顯著改善，并且認(rèn)為其整體健康狀況“大大改善或更好”或“最低程度改善或更好”的患者比例顯著增加。

PHN的Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)（NEUCOURSE；NCT02318719）：在PHN患者的Ⅲ期試驗(yàn)中，使用Mirogabalin 15，20或30 mg /天治療14周后每周ADPS的改善顯著高于安慰劑。無(wú)論劑量如何，與安慰劑相比，Mirogabalin接受者的ADPS降低≥30％顯著增加，并且有更高比例的患者在30mg /天的Mirogabalin組中ADPS降低≥50％顯著高于安慰劑組。與安慰劑相比，每種Mirogabalin劑量與睡眠的顯著改善相關(guān)。一些Mirogabalin組也有明顯更多的患者認(rèn)為他們的整體健康狀況在治療14周后比安慰劑組“大大改善或更好”或“最低限度改善或更好”[3]。

不良反應(yīng)：臨床數(shù)據(jù)顯示，主要的不良反應(yīng)包括嗜睡、頭暈、體重增加和CNS反應(yīng)，還有少量患者出現(xiàn)心臟傳導(dǎo)異常、心率失常、水腫和視力輕度模糊等副作用[3]。

已上市和在研的作用于CACNA2D的藥物

目前已上市的作用于CACNA2D的藥物共有四個(gè)，均屬于加巴噴丁類(lèi)藥物，主要用于治療糖尿病性神經(jīng)痛、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛等。Pregabalin和Gabapentin均由輝瑞公司研發(fā)，占據(jù)了該類(lèi)藥物的主要市場(chǎng)，其中Pregabalin近五年的全球年銷(xiāo)售額均在50億美元以上。第一三共新上市的Mirogabalin作為結(jié)合力更強(qiáng)、選擇性更好的CACNA2D1調(diào)節(jié)劑，若未來(lái)兩年獲FDA批準(zhǔn)上市，預(yù)計(jì)將對(duì)Pregabalin市場(chǎng)份額產(chǎn)生較大的影響。

處于臨床研究階段的該類(lèi)靶點(diǎn)的藥物均是基于已上市藥物Pregabalin和Gabapentin的復(fù)方藥物，還沒(méi)有新藥物的臨床研究報(bào)道。在藥企在這一靶點(diǎn)的布局方面，目前已上市和處于臨床研究階段的該靶點(diǎn)藥物均由國(guó)外藥企研發(fā)，國(guó)內(nèi)藥企在該靶點(diǎn)上還沒(méi)有相關(guān)研究報(bào)道。

其他用于治療神經(jīng)性疼痛的藥物

在臨床上，神經(jīng)性疼痛對(duì)常規(guī)鎮(zhèn)痛藥的反應(yīng)性很差，往往用于初級(jí)保健機(jī)構(gòu)；一般也不推薦使用非甾體抗炎藥，因?yàn)樗鼈內(nèi)狈Ο熜Р⑶矣心I功能惡化的副作用。目前神經(jīng)性疼痛的一線(xiàn)治療藥物主要包括CACNA2D調(diào)節(jié)劑、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥（TCAs）和血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs），然后是阿片類(lèi)藥物和局部治療[5]。其中Duloxetine屬于SNRIs，由禮來(lái)公司研發(fā)，于2004年獲FDA批準(zhǔn)上市，主要用于治療重度抑郁癥和一些疼痛類(lèi)疾病，該藥物近些年的全球年銷(xiāo)售額均在10億美元左右。

目前，除了表1中幾類(lèi)作用于CACNA2D的復(fù)方藥物用于治療神經(jīng)性疼痛，還有一些作用于其他靶點(diǎn)的藥物均處于臨床Ⅱ期或者臨床Ⅰ期研究階段。國(guó)內(nèi)藥企在這一疾病中只有海思科醫(yī)藥集團(tuán)有一個(gè)一類(lèi)新藥——HSK-16149，于2018年11月被默認(rèn)許可臨床試驗(yàn)，目前處于臨床Ⅰ期研究中，用于治療糖尿病性周?chē)窠?jīng)疼痛、纖維組織肌痛和帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛等慢性疼痛。

藥渡觀(guān)點(diǎn)

據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)，2017年全球有4.25億人患有糖尿病，高達(dá)50%的糖尿病患者患有周?chē)窠?jīng)性病變，其中有11%至26%患有DPNP；另外一方面，在美國(guó)，每年估計(jì)有100萬(wàn)例帶狀皰疹患者，而在全球范圍內(nèi)，PHN約占帶狀皰疹患者的20%，這類(lèi)神經(jīng)性疼痛的治療具有巨大的市場(chǎng)潛力[2]。然而總體來(lái)說(shuō)，目前針對(duì)神經(jīng)性疼痛的臨床在研藥物還比較少，進(jìn)展最快的僅僅處于臨床Ⅱ期研究階段，已上市的明確的治療藥物也僅有五個(gè)（Mirogabalin、Gabapentin Enacarbil、Pregabalin、Duloxetine和Gabapentin），其中Pregabalin和Duloxetine均是重磅炸彈藥物，另外這五個(gè)已上市的藥物中有四個(gè)均是CACNA2D調(diào)節(jié)劑。因此，制藥公司尤其是國(guó)內(nèi)藥企應(yīng)當(dāng)增加在這一治療領(lǐng)域的研發(fā)投入，特別是針對(duì)CACNA2D靶點(diǎn)的藥物，開(kāi)發(fā)更多用于治療慢性神經(jīng)性疼痛的藥物，為這類(lèi)患者提供更多的治療選擇。

縮略詞：

PNP：peripheral neuropathic pain，外周神經(jīng)性疼痛

DPNP：diabetic peripheral neuropathic pain，糖尿病性外周神經(jīng)性疼痛

PHN：post-herpetic neuralgia，帶狀皰疹后遺神經(jīng)性疼痛

VGCC：Voltage-gated calcium channel，電壓門(mén)鈣通道

CACNA2D：電壓門(mén)鈣通道亞基α2δ

ADPS：average daily pain score，每日疼痛評(píng)分

參考文獻(xiàn)：

1.藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)，https://data.pharmacodia.com

2.Cortellis數(shù)據(jù)庫(kù)

3.Deeks E D. Mirogabalin: First Global Approval[J]. Drugs, 2019, 79(4): 463-468.

4.Wiki. https://en.wikipedia.org/

5.Baron R, Binder A, Wasner G. Neuropathic pain: diagnosis, pathophysiological mechanisms, and treatment[J]. The LancetNeurology, 2010, 9(8): 807-819.

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