距離“289品種”2018年年底的一致性評價(jià)大限不到半年時(shí)間。但是，目前對于仿制藥一致性評價(jià)的一些熱議觀點(diǎn)，卻并非行業(yè)正解，并且極易引起誤導(dǎo)。下面，一致性評價(jià)機(jī)構(gòu)-桐暉藥業(yè)小編分享有關(guān)仿制藥一致性評價(jià)十個(gè)容易誤讀的問題解讀。

　　原研藥VS仿制藥

　　1、1984年美國頒布的《藥品價(jià)格競爭和專利期恢復(fù)法》（公法98-417，簡稱Hatch-Waxman修正案）的主要意義是什么？”

　　答：其主要目的是為了鼓勵(lì)制藥企業(yè)生產(chǎn)仿制藥，而并非只是創(chuàng)造了仿制藥現(xiàn)代審批體系。

　　在1984年之前，美國市場上僅有約35%的銷量最佳的藥品有仿制藥競爭，而且多數(shù)仿制藥的市場分配額也非常小。也就是說，在1984年FDA仿制藥管理改革以前，仿制藥產(chǎn)業(yè)幾乎是不存在的。

　　面對昂貴的專利處方藥和不斷增加的醫(yī)療保險(xiǎn)費(fèi)用，美國公眾不斷呼吁政府建立一個(gè)有效的法規(guī)管理體系，促使仿制藥品盡早上市，使公眾可以在有選擇的情況下買到價(jià)格合理的仿制藥。

　　為促進(jìn)創(chuàng)新藥的研發(fā)，美國國會提議至少應(yīng)補(bǔ)償由FDA審批而造成的時(shí)間延誤；但同時(shí)仿制藥企業(yè)強(qiáng)烈反對延長專利保護(hù)期。更是出于需要仿制藥競爭以減小美國醫(yī)藥開支的考量，美國國會在1984通過了《藥品價(jià)格競爭和專利期恢復(fù)法》這個(gè)“兩全其美”的法案，對創(chuàng)新藥和仿制藥的并存發(fā)展建立了一種有效的法律機(jī)制，即在刺激創(chuàng)新藥繼續(xù)研制發(fā)展的同時(shí)，給仿制藥創(chuàng)造更好的上市機(jī)會。

　　2、原研藥與仿制藥哪些是必須一致的？哪些可以有所不同？”

　　答：首先我們應(yīng)該明白，大部分藥物之所以能夠起作用，是由于其化學(xué)分子進(jìn)入人體被吸收和代謝后，在體內(nèi)血液中形成一定時(shí)間內(nèi)的藥物濃度，然后再根據(jù)各自的作用位點(diǎn)來治療疾病；另有一些局部作用的藥物則不需要達(dá)到全身的血藥濃度。但是，都是特定的藥物達(dá)到特定的濃度對應(yīng)于特定的疾病治療。

　　原研藥的發(fā)明是為了找到在一定的濃度下能對一定的疾病起治療作用的新化學(xué)分子，其研發(fā)通常需要花費(fèi)10年左右的時(shí)間和10億美元以上的投入。

　　而仿制藥則是在原研藥專利期過期后上市，并必須與原研藥具有完全相同的化學(xué)活性成分和劑量、給藥途徑、血藥濃度、作用以及適應(yīng)癥，但在形狀、釋放機(jī)制、非活性輔料成分等方面可以有所不同。由于仿制藥廠不需要前期對尋找新化合物的大量投入，所以仿制藥的價(jià)格可以大大低于原研藥。

　　3、在英國、法國、意大利等國家，如果醫(yī)生開具的處方為原研藥，則不允許以仿制藥替代？”

　　答：正確的表述應(yīng)該是：醫(yī)生開具的處方藥如有商品名則不允許替代。因?yàn)樵谀切﹪遥械姆轮扑幰灿凶约旱纳唐访?/p>

　　如果仿制藥的質(zhì)量過硬，以仿制藥替代原研藥的治療效果是無需擔(dān)心的。歐美市場幾十年的經(jīng)驗(yàn)就是很好的例子。而且合格仿制藥的大量使用，會幫助國家節(jié)省醫(yī)療開支，在對醫(yī)療經(jīng)費(fèi)投入有限的情況下，擴(kuò)大國家對基礎(chǔ)藥物涵蓋的數(shù)量。

　　為什么強(qiáng)調(diào)“對標(biāo)高標(biāo)準(zhǔn)”

　　4、國產(chǎn)仿制藥的差距在哪里？”

　　答：我國藥監(jiān)部門于2007年提出仿制藥需要做一致性評價(jià)，2015年7月22日發(fā)布《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)自查核查工作的公告》啟動(dòng)臨床自查，可謂注冊門檻提升的標(biāo)志性分水嶺。此前審批上市的仿制藥質(zhì)量堪憂，主要原因是在開發(fā)過程中，對生物等效性（BE）這一最為關(guān)鍵的指標(biāo)沒有把控好。

　　5、藥物吸收程度是否BE試驗(yàn)中的關(guān)鍵指標(biāo)？仿制品的吸收程度能夠達(dá)到參照品的80%，是否就能認(rèn)定二者生物等效？”

　　答：對于這個(gè)問題，需要理解什么才是“通過生物等效性試驗(yàn)”。美國食品藥品管理局（FDA）對通過生物等效性的定義是：從所申報(bào)藥物的吸收率和吸收程度來看在相似的實(shí)驗(yàn)中，相同的單劑量或多劑量對于病癥治療的成分、藥物的吸收速率和程度沒有顯示出顯著差異。其具體數(shù)值是：生物血樣的檢測值（由于人體的復(fù)雜性，檢測值允許+/-15%的誤差）經(jīng)過復(fù)雜的數(shù)理統(tǒng)計(jì)后得到的最大血藥濃度和吸收代謝的血藥總量這兩個(gè)參數(shù)的值為原研藥的80%～125%之間。我國藥監(jiān)部門也采納相同的標(biāo)準(zhǔn)。

　　同時(shí)我們知道，藥物在一定的給藥途徑下，吸收程度都有一個(gè)基本固定值，但吸收速率可因技術(shù)水平的不同而變化，不同的藥物要求不同的吸收速率。不合格的藥物的兩個(gè)參數(shù)都會落在80%～125%之外。

　　而若故意采取對仿制對象的合格指標(biāo)下限進(jìn)行開發(fā)，其實(shí)際難度與瞄準(zhǔn)在100%相同處的開發(fā)難度相等，因?yàn)橐_?？刂圃谙孪尢幰膊⒉皇且患菀椎氖隆＞拖裆鋼粢粯樱ＷC槍槍“十環(huán)”靶心和保證槍槍6點(diǎn)鐘位置“六環(huán)”的難度幾乎是一樣的。高手能“指哪打哪”，否則就是“打哪指哪”了。

　　6、為了節(jié)約成本，仿制藥生產(chǎn)企業(yè)有可能取仿制對象的合格指標(biāo)下限進(jìn)行開發(fā)。是否可以這么理解：假設(shè)第一個(gè)仿制藥的吸收程度可達(dá)原研藥的80%，第二個(gè)仿制藥以第一個(gè)仿制藥為仿制對象，那么其吸收程度與原研藥相比可能只有64%？”

　　答：“假設(shè)第一個(gè)仿制藥吸收程度可達(dá)原研藥的80%，第二個(gè)仿制藥以第一個(gè)仿制藥為仿制對象，那么其吸收程度與原研藥相比可能只有64%”，這在實(shí)際中并不存在。

　　按其推論，也可能出現(xiàn)125%×125%的結(jié)果，這是否就意味著仿制品比原研藥更好呢？而其實(shí)這種做法是不被允許的，現(xiàn)實(shí)中被仿制的目標(biāo)一定是國外原研或進(jìn)口地產(chǎn)化的產(chǎn)品，合規(guī)的情況下，從未有過對仿制藥再仿制的案例。

　　7、除了從審批層面要求通過一致性評價(jià)，如何促使整個(gè)行業(yè)對標(biāo)高標(biāo)準(zhǔn)？”

　　答：目前我國生產(chǎn)的絕大多數(shù)藥物都是仿制藥，絕大多數(shù)仿制藥都還沒有對照原研制劑進(jìn)行嚴(yán)格的一致性評價(jià)，但是都已在實(shí)施日程上和過程中，而且已有幾十個(gè)藥品通過了一致性評價(jià)并上市銷售。

　　筆者認(rèn)為，能通過一致性評價(jià)而生產(chǎn)相同高技術(shù)含量和高質(zhì)量的藥品并不容易，更值得關(guān)注的是藥品生產(chǎn)背后的一整套質(zhì)量管理體系建設(shè)，仍然需要監(jiān)管部門按照新的法規(guī)要求加強(qiáng)監(jiān)管，促使全行業(yè)全面對標(biāo)高標(biāo)準(zhǔn)、高要求，促使行業(yè)自律文化的真正形成。

　　糾偏幾個(gè)常見錯(cuò)誤認(rèn)知

　　8、BE試驗(yàn)使用健康受試者是否可能產(chǎn)生誤差？對試驗(yàn)參與人數(shù)有何具體要求？”

　　答：BE試驗(yàn)使用健康受試者可能產(chǎn)生的是系統(tǒng)誤差，不應(yīng)與真實(shí)世界的患者研究對立起來?？茖W(xué)工作者都知道，科學(xué)實(shí)驗(yàn)的系統(tǒng)誤差是允許存在的，而且不會影響實(shí)驗(yàn)的方向判斷。

　　有些同行把BE試驗(yàn)參與人數(shù)具體要求為18～24例，這是錯(cuò)誤也不符合實(shí)際情況的。在我國藥監(jiān)局已成為ICH（人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會）管理委員會成員的形勢下，所有的BE人數(shù)是需要按照藥物本身的體內(nèi)變異性來計(jì)算的，有的項(xiàng)目已達(dá)到了上百例受試人數(shù)。

　　9、仿制藥和原研藥的片劑硬度、輔料及制備工藝上有一定差別，但溶出度是否有差別？此外，老年患者對仿制藥和原研藥是否會產(chǎn)生不同的反應(yīng)？”

　　答：目前有觀點(diǎn)認(rèn)為：仿制藥和原研藥的片劑硬度、溶出度、輔料及制備工藝上有一定差別；在老年患者中，由于生理機(jī)能的退化和疾病的影響，不同制劑在體內(nèi)的過程也可能產(chǎn)生顯著性差別。

　　上述推論性的觀點(diǎn)存在“似是而非”的問題，且無實(shí)際臨床數(shù)據(jù)可支持。

　　仿制藥和原研藥的片劑硬度及輔料和制備工藝上的差別確實(shí)存在，但都由溶出度和溶出速率作為衡量標(biāo)準(zhǔn)。好的仿制藥的溶出度和溶出速率是必須與原研一致的，不能有差別。就像從兩個(gè)都滿載了溶液的容器中取液，其容積相同但形狀不同，只要其各自的溶液排出速率相等，任何時(shí)間點(diǎn)的已排出量和剩余量則永遠(yuǎn)相等。

　　至于老年患者對藥品的反應(yīng)，會同時(shí)作用于原研藥或仿制藥，不可能有選擇性地單邊作用。

　　10、如何看待仿制藥原料相關(guān)的物質(zhì)和晶型等一系列問題？”

　　答：仿制藥原料的相關(guān)物質(zhì)和晶型等，在ICH的框架下都是有嚴(yán)格要求的，藥物申報(bào)中的CMC（藥品的化學(xué)、制造和控制，簡稱CMC）部分就是為了解決和控制這些可能的問題。

　　對輔料的相互作用及制備工藝的認(rèn)識，也正是目前制劑工業(yè)需要解決的難點(diǎn)，達(dá)不到要求的仿制藥是不可能通過一致性評價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)后獲批上市的。

　　總體來說，一致性評價(jià)的開展對藥企的研發(fā)實(shí)力是極大的考驗(yàn)，對臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)BE試驗(yàn)開展和管理實(shí)力也是極大的挑戰(zhàn)，盡管如此，2018下半年BE試驗(yàn)的數(shù)量會越來越多，進(jìn)度也會越來越快。

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