2017年3月28日，原CFDA公布《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)品種分類指導(dǎo)意見》，將仿制藥分為原研進(jìn)口上市品種、原研企業(yè)在中國境內(nèi)生產(chǎn)上市的品種、進(jìn)口仿制品種、國內(nèi)仿制品種、改規(guī)格改劑型改鹽基的仿制品種、國內(nèi)特有品種等6大類，并分別制定了不同指導(dǎo)意見。

　　1月30日，CDE官方網(wǎng)站發(fā)布《關(guān)于進(jìn)一步做好289基藥目錄中國特有品種一致性評價(jià)工作有關(guān)事宜的通知》，經(jīng)仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價(jià)辦公室梳理，初步形成19個(gè)“國內(nèi)特有品種名單”。

　　鹽酸小檗堿片、復(fù)方氫氧化鋁片、聯(lián)苯雙酯片、復(fù)方利血平片、消旋山莨菪堿片、制霉素片、復(fù)方甘草片、乳酶生片、甲狀腺片、聯(lián)苯雙酯滴丸、尼爾雌醇片、石杉堿甲片、鞣酸小檗堿片、石杉堿甲膠囊、鹽酸布桂嗪片、氫溴酸山莨菪堿片、復(fù)方醋酸甲地孕酮片、復(fù)方利血平氨苯蝶啶片、復(fù)方磷酸萘酚喹片。

　　這19個(gè)“國內(nèi)特有品種”該怎么進(jìn)行一致性評價(jià)？《通知》只是劃定了名單，沒有任何關(guān)于評價(jià)方法的指導(dǎo)。

　　上述《通知》的描述是這樣的：仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價(jià)辦公室將加大對企業(yè)國內(nèi)特有品種評價(jià)工作的支持與服務(wù)的力度，根據(jù)品種研究情況組織專家咨詢會(huì)，及時(shí)解決評價(jià)方案中技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)不確定的問題，與企業(yè)共同加快推進(jìn)國內(nèi)特有品種的一致性評價(jià)工作。

　　追溯至2017年3月28日，原CFDA公布《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)品種分類指導(dǎo)意見》，針對“國內(nèi)特有品種”提出：由企業(yè)選擇可重新開展臨床試驗(yàn)證明其安全有效性，并參照《化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評價(jià)申報(bào)資料要求（試行）》提交申請，后續(xù)審核通過后視同通過一致性評價(jià)；企業(yè)未選擇重新開展臨床試驗(yàn)的，國家食品藥品監(jiān)督管理總局對外公布其缺乏有效性數(shù)據(jù)，不建議使用。

　　開展臨床試驗(yàn)，那將是按臨床終點(diǎn)的評價(jià)方法進(jìn)行仿制藥的評價(jià)。同寫意曾于2017年6月第59期活動(dòng)中邀請F(tuán)DA資深審評專家張琢回國做過報(bào)告（活動(dòng)詳情請見“寫入歷史的同寫意論壇第59期活動(dòng)”）。按張琢博士的介紹：如果BE或者PK和豁免均不能做，基本上都需要去做臨床試驗(yàn)終點(diǎn)。這個(gè)和新藥開發(fā)過程很相似，基本上是一個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。納入的人群取決于藥物的效力和有效率，一般都要上千人。詳見 “FDA關(guān)于仿制藥開發(fā)中生物等效性研究臨床終點(diǎn)的評價(jià)方法”一文。

　　若是如此，這19個(gè)國內(nèi)特有品種的一致性評價(jià)工作將難以前行。

　　7月31日，離2018大限還有整整5個(gè)月的時(shí)間。289品種僅有13個(gè)品種通過了一致性評價(jià)。此時(shí)，CDE 發(fā)布“關(guān)于征求289基藥目錄中的國內(nèi)特有品種評價(jià)建議的通知”。

　　在這個(gè)文件中，國內(nèi)特有品種由原來的19個(gè)變更為22個(gè)，刪除了兩個(gè)品種：鞣酸小檗堿片、復(fù)方醋酸甲地孕酮片。增加了5個(gè)品種：醋酸潑尼松片、醋酸甲萘氫醌片、膠體果膠鉍膠囊、米非司酮片、醋酸氫化可的松片。這個(gè)征求意見稿可以說首次對國內(nèi)特有品種的一致性評價(jià)大大地 “網(wǎng)開一面”，評價(jià)要求大大下調(diào)。

　　/01/ 幾個(gè)看點(diǎn)

　　2個(gè)品種被建議放棄評價(jià)（2/22）

　　兩個(gè)品種，聯(lián)苯雙酯片、聯(lián)苯雙酯滴丸可以直接放棄。原因是其臨床有效性存在爭議。僅有6個(gè)品種需要開展臨床有效性試驗(yàn)（6/22）

　　氫溴酸山莨菪堿片、膠體果膠鉍膠囊、制霉素片、醋酸甲萘氫醌片、石杉堿甲片、石杉堿甲膠囊。

　　14個(gè)品種免除臨床有效性試驗(yàn)

　　這14個(gè)品種：復(fù)方氫氧化鋁片、消旋山莨菪堿片、乳酶生片、鹽酸小檗堿片、復(fù)方磷酸萘酚喹片、醋酸潑尼松片、醋酸氫化可的松片、甲狀腺片、米非司酮片、尼爾雌醇片、復(fù)方利血平片、復(fù)方利血平氨苯蝶啶片、復(fù)方甘草片、鹽酸布桂嗪片。

　　真實(shí)世界研究證據(jù)被接受用于仿制藥一致性評價(jià)

　　14個(gè)品種免除臨床有效性試驗(yàn)的品種中，甲狀腺片和尼爾雌醇片，應(yīng)在后續(xù)臨床使用中補(bǔ)充真實(shí)世界研究證據(jù)或建議基于真實(shí)世界的數(shù)據(jù)進(jìn)行安全性研究和分析。

　　2個(gè)品種被指定為參比制劑

　　昆藥集團(tuán)股份有限公司復(fù)方磷酸萘酚喹片，藥學(xué)質(zhì)量提升后建議推薦為參比制劑。

　　米非司酮片，“通過規(guī)范臨床試驗(yàn)獲批上市的產(chǎn)品在滿足藥學(xué)研究和評價(jià)要求后將推薦為參比制劑或視同通過一致性評價(jià)”；此品種共有6個(gè)廠家生產(chǎn)，首家研制華潤紫竹藥業(yè)，可能享受這一優(yōu)待。此品種要求仿制藥需進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，這就需要等參比制劑的確認(rèn)，并且要開展BE試驗(yàn)，這使得一致性評價(jià)進(jìn)步一下拉開了。

　　5個(gè)品種明確免除BE試驗(yàn)

　　征求意見中，復(fù)方氫氧化鋁片、乳酶生片、鹽酸小檗堿片、鹽酸布桂嗪片四個(gè)品種不推薦參比制劑，明確免BE試驗(yàn)，甲狀腺片也無需BE試驗(yàn)。

　　去掉兩個(gè)不建議再評價(jià)的品種，22個(gè)國內(nèi)特色品種其余20個(gè)產(chǎn)品僅提到復(fù)方磷酸萘酚喹片、米非司酮片在藥學(xué)質(zhì)量提升后可作為參比制劑，因?yàn)槭菄鴥?nèi)特有品種，參比制劑只能國內(nèi)品種產(chǎn)生。沒有參比制劑，14個(gè)產(chǎn)品又明確無需開展臨床有效性試驗(yàn)，其BE豁免也就是自然而言了。

　　10個(gè)品種建議修訂說明書

　　復(fù)方氫氧化鋁片、消旋山莨菪堿片、氫溴酸山莨菪堿片、膠體果膠鉍膠囊可理解為僅是把臨床證據(jù)不足的適應(yīng)癥刪除，制霉素片建議開展臨床有效性試驗(yàn)，修訂說明書；醋酸潑尼松片、醋酸氫化可的松片通過試驗(yàn)評價(jià)本品與氫化可的松體內(nèi)暴露量比，完善說明書相關(guān)信息；石杉堿甲片、石杉堿甲膠囊是在規(guī)范的隨機(jī)對照臨床研究基礎(chǔ)上根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果修訂。

　　給出的建議相當(dāng)明確

　　建議放棄評價(jià)的就直接告訴你，建議你免臨床的，建議你進(jìn)行暴露量比對的和誰比對都是直接說明白。以往的一致性政策通常都是，怎么評價(jià)是企業(yè)的事，怎么審評是局里的事。此次發(fā)文，可以看到一致性評價(jià)辦站在為企業(yè)服務(wù)的角度做了大量的調(diào)研工作并給出了具體明確的指導(dǎo)意見。

　　/02/ 幾個(gè)疑惑

　　疑惑1：征求意見稿中，14個(gè)豁免臨床有效性試驗(yàn)的理由多是：在我國臨床應(yīng)用多年，臨床療效和安全性明確。這是一個(gè)大大的突破啊。要知道這是一種定性評估，文件并沒有公布其評估依據(jù)和數(shù)據(jù)。按照這一評估方法，很多289品種之外的非國內(nèi)特有品種，不僅在我國臨床應(yīng)用多年，而且在國外臨床應(yīng)用也很多年，且在歐美都有詳盡規(guī)范的臨床研究數(shù)據(jù)，這些品種難道是否同樣也無需開展臨床有效性試驗(yàn)？是否也可以直接豁免BE?一致性評價(jià)辦公室是否會(huì)梳理非289國內(nèi)特有品種療效和安全性情況，并公布可免除臨床試驗(yàn)的品種目錄？

　　疑惑2：“722”核查結(jié)果說明，我國以前的臨床研究數(shù)據(jù)不夠規(guī)范扎實(shí)，仿制藥一致性評價(jià)相當(dāng)于新一次準(zhǔn)入。此次22個(gè)國內(nèi)特有品種14/20大都“在我國臨床應(yīng)用多年，臨床療效和安全性明確”，非289國內(nèi)特有品種是否也70%的品種可以無需開展臨床有效性試驗(yàn)而予以保留？

　　疑惑3：國內(nèi)特有品種在藥學(xué)完善后即可通過一致性評價(jià)而進(jìn)入國家藥品目錄集。那么這其中不少品種依然缺乏系統(tǒng)規(guī)范的臨床研究數(shù)據(jù)。今后是否推薦為參比制劑？是否接受新的免臨床試驗(yàn)的仿制？如果不接受，那么就剩下這幾個(gè)特有的品種作為古董存在？

　　疑惑4：文件中復(fù)方氫氧化鋁片、乳酶生片、鹽酸小檗堿片、鹽酸布桂嗪片四個(gè)品種明確不推薦參比制劑，甲狀腺片也無需BE試驗(yàn)，6個(gè)品種明確需要開展臨床有效性試驗(yàn)從而可免除BE。米非司酮片做過臨床試驗(yàn)并進(jìn)行藥學(xué)提升后可做參比制劑。那么其他8個(gè)品種，既沒有說參比制劑如何誕生，也沒有說不指定參比制劑，這些品種的BE是做還是不做？免還是不免？參比制劑今后會(huì)有還是沒有？

　　這8個(gè)品種是：消旋山莨菪堿片、醋酸潑尼松片、醋酸氫化可的松片、尼爾雌醇片、復(fù)方利血平片、復(fù)方利血平氨苯蝶啶片、復(fù)方甘草片、復(fù)方磷酸萘酚喹片。復(fù)方利血平氨苯蝶啶片僅有1個(gè)文號可以不考慮。復(fù)方甘草片BE難以開展，但沒有明確豁免BE，“建議統(tǒng)一各企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量，以保證產(chǎn)品的均一性和質(zhì)量可控”。

　　疑惑5：這個(gè)征求意見稿什么時(shí)候“轉(zhuǎn)正”？成為正式稿之前是否可以據(jù)此進(jìn)行申報(bào)？CDE是否接收？今年5月31日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布可豁免或簡化人體生物等效性(BE)試驗(yàn)品種的通告(2018年第32號)，該文的征求意見稿發(fā)布是 2017年11月11日。

　　疑惑6：復(fù)方甘草片“建議統(tǒng)一各企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量，以保證產(chǎn)品的均一性和質(zhì)量可控”，這個(gè)企業(yè)間如何統(tǒng)一？是企業(yè)自己協(xié)商還是行業(yè)協(xié)會(huì)組織統(tǒng)一還是CDE再給出明確要求？

　　疑惑7：曾有領(lǐng)導(dǎo)強(qiáng)調(diào)說，“企業(yè)一致性評價(jià)不能等不能靠”，對于2018年大限，是把時(shí)間看的第一重要強(qiáng)行申報(bào)還是等政策明朗了再進(jìn)行？

　　/03/ 幾個(gè)預(yù)期

　　一致性評價(jià)技術(shù)要求明顯呈現(xiàn)由緊到松的態(tài)勢，原本需要進(jìn)行一致性評價(jià)的原研地產(chǎn)已經(jīng)成為了參比制劑，BE豁免的品種多起來了，提交穩(wěn)定性試驗(yàn)的時(shí)間也由12個(gè)月調(diào)整為6個(gè)月。既往的政策一直是，不能確定參比制劑的“由企業(yè)選擇可重新開展臨床試驗(yàn)證明其安全有效性”，此次國內(nèi)特有品種的臨床試驗(yàn)豁免是一致性評價(jià)開展以來最大的“政策福利”，既然網(wǎng)開一面，就可以期待還會(huì)有后續(xù)的政策寬限，會(huì)有更多的品種可以豁免臨床試驗(yàn)。

　　2018年底是289品種完成一致性評價(jià)的最后期限，對于免做臨床有效性的14個(gè)品種可以預(yù)期有部分品種會(huì)在不久申報(bào)，但是由于大部分品種之前都沒有啟動(dòng)，即便只是做藥學(xué)研究，由于提供6個(gè)月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，申報(bào)也會(huì)在8個(gè)月之后，對于2018年大限的成績單上不會(huì)有什么貢獻(xiàn)。

　　豁免臨床有效性試驗(yàn)的品種，由于沒有參比制劑，相當(dāng)于免了BE，和參比的溶出曲線比對也沒有了，那么剩下的可能就是拼雜質(zhì)了，雜質(zhì)將會(huì)是企業(yè)阻止其他廠家進(jìn)行的技術(shù)壁壘，相信現(xiàn)有企業(yè)一定會(huì)用心琢磨的。

　　/04/ 結(jié)語

　　離2018年底前完成一致性評價(jià)的大限還有不到150天，怎么叫完成？是否會(huì)延期？業(yè)界都在期待著官方的解釋（更多內(nèi)容詳見“289品種”一致性評價(jià)大限會(huì)延期嗎？）。不久前，中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)執(zhí)行會(huì)長宋瑞霖在一次會(huì)上發(fā)言：我們中國仿制藥到底是要做一致性評價(jià)還是一次性評價(jià)？面臨2018年可能完不成既定目標(biāo)，我們?nèi)匀灰３殖跣模欢ㄒ獔?jiān)持標(biāo)準(zhǔn)不能降低，不求數(shù)量，但求質(zhì)量。

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