新藥臨床試驗(yàn)研究是新藥開發(fā)研制過程中極其重要的階段，屬于人體生物醫(yī)學(xué)研究范疇。新藥臨床研究者通過試驗(yàn),掌握人體對(duì)新藥的耐受程度、新藥的藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)以及藥物的安全性、有效性研究數(shù)據(jù),為藥品上市提供臨床相關(guān)依據(jù)。
目前國(guó)際上比較通用的藥物臨床試驗(yàn)分為如下四期，I期臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研究主要研究藥物對(duì)人的安全問題而非療效問題，評(píng)價(jià)人體耐受性及藥物動(dòng)力學(xué)，試驗(yàn)一般在志愿者身上進(jìn)行。
?、蚱诏熜У某醪脚R床研究主要目的是通過對(duì)小規(guī)模用藥病人療效和安全性的嚴(yán)密觀察，篩選出有效藥物，排除無效或毒性過大藥物。Ⅲ期全面的療效評(píng)價(jià)主要是把篩選出的有效藥物與當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療方法進(jìn)行比較，確定藥物療效，有人僅稱這一期試驗(yàn)為臨床試驗(yàn)。Ⅳ期銷售后的觀察旨在新藥上市后進(jìn)行副反應(yīng)及長(zhǎng)期病死率和死亡率研究。2006年，F(xiàn)DA發(fā)布了《Guidance for industry， investigators and reviewers exploratory IND studies》，提出0期臨床試驗(yàn)概念，用于探索新藥在人體的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究，為I期臨床提供指導(dǎo)。
I期臨床試驗(yàn)主要目的是觀察隨人體給藥劑量增加而出現(xiàn)副作用的情況，新藥在人體藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)以及收集有效性的早期證據(jù)。I期臨床試驗(yàn)是在前期動(dòng)物藥理毒理試驗(yàn)基本成功的基礎(chǔ)上，首次應(yīng)用在人體上，觀察人體對(duì)新藥的耐受程度、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)，探索藥物最大耐受劑量(Maximal Tolerable Dose，MTD)、劑量限制性毒性(Dose-Limiting Toxicity，DLT)，為制定接下來II、III期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和給藥方案提供依據(jù)。
受試者多選用健康年輕的男性作為志愿者，但類似細(xì)胞毒藥物應(yīng)采用患者作為受試者。樣本量一般為20-80名受試者。I期臨床試驗(yàn)通常依次進(jìn)行耐受性單劑量試驗(yàn)、藥動(dòng)學(xué)單劑量試驗(yàn)、多劑量耐受性和藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)，人體耐受性試驗(yàn)和藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)可同步進(jìn)行，常采用開放、自身對(duì)照試驗(yàn)。但當(dāng)主要不良反應(yīng)缺乏客觀指標(biāo)或不宜判定不良反應(yīng)與藥物關(guān)系時(shí)，常采用隨機(jī)盲法、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。
I期臨床人體耐受性試驗(yàn)從起始劑量到最大劑量之間設(shè)若干組，各個(gè)試驗(yàn)組的劑量由小到大逐組進(jìn)行，直至找到最大耐受劑量(MTD)或到達(dá)設(shè)計(jì)的最大劑量。起始劑量是指從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)過渡到人體試驗(yàn)時(shí)，首次應(yīng)用于人體的藥物劑量。需要充分了解臨床前動(dòng)物的藥理學(xué)、毒理學(xué)及藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)，才能確定I期臨床試驗(yàn)的安全起始劑量。確定起始劑量的方法主要有：Blach well法，改良的Blackwell法，Dollery 法，改良的Fibonacci法，NOAEL法。
I期臨床試驗(yàn)最主要的目的是確定最大耐受劑量，以提供初步的給藥方案，確保第Ⅱ階段臨床試驗(yàn)科學(xué)、有效地進(jìn)行。在給定的劑量組的前提下，我們可以通過設(shè)計(jì)最大耐受劑量的確定方案，來達(dá)到試驗(yàn)?zāi)康?，同時(shí)出于人道主義精神保護(hù)受試者，盡量避免讓受試者暴露在高毒性劑量之下。確定最大耐受劑量的方法一般有三大類，分別是非參數(shù)法、參數(shù)法和自適應(yīng)設(shè)計(jì)法。在劑量遞增過程中出現(xiàn)了嚴(yán)重不良反應(yīng) ,雖未達(dá)到設(shè)計(jì)的最大劑量 ,亦應(yīng)終止試驗(yàn)。在達(dá)到最大劑量時(shí) ,雖無不良反應(yīng)也應(yīng)終止試驗(yàn)。
劑量遞增設(shè)計(jì)(爬坡試驗(yàn))指在確定了起始劑量和最大劑量后，需要設(shè)計(jì)劑量遞增方案，以便開展劑量遞增的爬坡試驗(yàn)。劑量遞增方案的確定要考慮起始劑量與藥效學(xué)有效劑量和毒性劑量之間的距離、毒代和藥代動(dòng)力學(xué)特征等因素。通常采用費(fèi)氏遞增法(改良的Fibonacci法)設(shè)計(jì)劑量爬坡方案，即當(dāng)初試劑量為n (g/m2)時(shí)，其后按順序遞增的劑量分別是2n、3.3n、5n、7n，此后則依次遞增前一劑量的1/3。其特點(diǎn)是開始遞增速度快，后期增速較慢，在確保受試者安全的情況下，以合理的速度和梯度迅速達(dá)到耐受性臨床試驗(yàn)的終止目標(biāo)。
另外劑量遞增設(shè)計(jì)還有固定比例遞增法，即劑量按照固定比例遞增，但臨床實(shí)際應(yīng)用較少。對(duì)于劑量遞增，也可根據(jù)具體藥物的自身特點(diǎn)，設(shè)計(jì)更具針對(duì)性的劑量遞增方案。劑量遞增的基本原則：初期遞增幅度可較大，后期遞增幅度應(yīng)較小。遞增系數(shù)過小，會(huì)增加不必要的受試者例數(shù)；遞增系數(shù)過大，會(huì)增加受試者的危險(xiǎn)性。安全性大或毒性小的藥物劑量遞增幅度可大，有的可成倍遞增；安全性小或毒性較大的藥物劑量遞增幅度應(yīng)小。
雖然I期臨床試驗(yàn)在整個(gè)新藥臨床試驗(yàn)中所占比例較小，但一個(gè)好的I期臨床試驗(yàn)不僅能明確人體耐受性與藥代動(dòng)力學(xué)，還能盡可能發(fā)現(xiàn)新藥的特征，為接下來的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供依據(jù)。
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