? ? ? ??2012 年1 月20 日，國(guó)務(wù)院辦公廳下發(fā)了《關(guān)于印發(fā)國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃的通知》，提出全面提高仿制藥質(zhì)量，宣布對(duì)仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作開始。2015年8月9日，國(guó)務(wù)院辦公廳發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》，提出國(guó)家基本藥物目錄(2012 年版) 中2007 年10 月1日前批準(zhǔn)上市的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，應(yīng)在2018 年底前完成一致性評(píng)價(jià)，意味著仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作開始提速。2016 年2 月國(guó)務(wù)院辦公廳發(fā)布《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》( 國(guó)辦發(fā)〔2016〕8 號(hào))，宣布仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作正式啟動(dòng)。此后國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA) 陸續(xù)發(fā)布了多個(gè)一致性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求和指導(dǎo)原則，標(biāo)志著一致性評(píng)價(jià)進(jìn)入實(shí)質(zhì)操作階段。這次一致性評(píng)價(jià)涉及的化學(xué)藥品批準(zhǔn)文號(hào)范圍相當(dāng)廣，時(shí)間非常緊，投入巨大，對(duì)制藥行業(yè)的研發(fā)、生產(chǎn)、銷售，乃至整個(gè)醫(yī)藥、醫(yī)療、醫(yī)保行業(yè)產(chǎn)生巨大影響。

1 仿制藥定義及開展一致性評(píng)價(jià)范圍

? ? ? ? 國(guó)辦發(fā)[2016]8 號(hào)文件明確規(guī)定化學(xué)藥品新注冊(cè)分類實(shí)施前批準(zhǔn)上市的仿制藥，凡未按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致原則審批的，均須開展一致性評(píng)價(jià)。2016年3月9日，總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案的公告(2016 年第51 號(hào))，仿制藥是指仿制境外上市但境內(nèi)未上市或在境內(nèi)上市原研藥品的藥品，具有與原研藥品相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應(yīng)證、給藥途徑和用法用量的原料藥及其制劑。有關(guān)仿制藥定義及開展一致性評(píng)價(jià)范圍見表1。

2 一致性評(píng)價(jià)主要政策

? ? ? ? 關(guān)于仿制藥一致性評(píng)價(jià)的政策非常多，內(nèi)容涉及評(píng)價(jià)目標(biāo)、評(píng)價(jià)對(duì)象及范圍、評(píng)價(jià)時(shí)限、評(píng)價(jià)方法、申報(bào)流程及要求、參比制劑和生物等效性試驗(yàn)相關(guān)技術(shù)要求及指導(dǎo)原則等，主要政策匯總見表2。

3 對(duì)制藥行業(yè)影響

3.1 正本清源，提高藥品審評(píng)審批質(zhì)量

? ? ? ? 我國(guó)早期的仿制藥存在低水平的重復(fù)，導(dǎo)致了國(guó)產(chǎn)仿制藥處方、工藝的落后；而且過去的仿制藥是仿標(biāo)準(zhǔn)，致使許多品種的第2 家、第3 家及后批準(zhǔn)的仿制藥療效均不如原研；再加上臨床試驗(yàn)不真實(shí)、不規(guī)范；導(dǎo)致仿制藥質(zhì)量參差不齊。因此，開展仿制藥一致性評(píng)價(jià)，是為了提高藥品質(zhì)量，是對(duì)過去的撥亂反正。

3.2 調(diào)整制藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)

? ? ? ? 化學(xué)藥品一致性評(píng)價(jià)政策對(duì)制藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)的影響，體現(xiàn)在產(chǎn)業(yè)宏觀層面和企業(yè)微觀層面。宏觀層面，政府表示：對(duì)通過一致性評(píng)價(jià)的品種，醫(yī)療機(jī)構(gòu)優(yōu)先采購并在臨床中優(yōu)先選用，同品種藥品通過一致性評(píng)價(jià)的生產(chǎn)企業(yè)達(dá)到3 家以上的，在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評(píng)價(jià)的品種。這一政策將直接影響醫(yī)藥終端市場(chǎng)集中度的提升，導(dǎo)致強(qiáng)者恒強(qiáng)，優(yōu)勝劣汰，從而提高了制藥產(chǎn)業(yè)集中度。其次，開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)區(qū)域的企業(yè)，可以委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)通過一致性評(píng)價(jià)的品種，這一政策的實(shí)施，促進(jìn)了國(guó)內(nèi)目前閑置產(chǎn)能的合理利用，從而優(yōu)化整合了醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈。最后，一致性評(píng)價(jià)政策的實(shí)施，從根本上改變了國(guó)內(nèi)化學(xué)藥品仿制藥的低水平研究、同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)的現(xiàn)狀，提高了藥品質(zhì)量，從整體上提升了制藥產(chǎn)業(yè)的研發(fā)和生產(chǎn)技術(shù)水平[ 1]，從而促進(jìn)了產(chǎn)業(yè)技術(shù)升級(jí)，為未來的制藥行業(yè)由仿制向創(chuàng)新轉(zhuǎn)變打下良好的基礎(chǔ)。

3.2.1 影響范圍廣

? ? ? ? 根據(jù)CFDA 的國(guó)產(chǎn)藥品數(shù)據(jù)顯示，截至2016年6 月，我國(guó)共有國(guó)產(chǎn)藥品批準(zhǔn)文號(hào)17.1 萬個(gè)，國(guó)產(chǎn)化學(xué)藥品10.8 萬個(gè)，化學(xué)藥品口服固體制劑近6萬個(gè)，其中絕大多數(shù)屬于仿制藥，均需要開展一致性評(píng)價(jià)。根據(jù)CFDA 的藥品生產(chǎn)企業(yè)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)共有藥品生產(chǎn)企業(yè)5 029 家，其中化藥制藥企業(yè)4 191 家，化藥制劑生產(chǎn)企業(yè)3 443 家?；幰恢滦栽u(píng)價(jià)工作可以說牽涉到了全國(guó)63％的藥品批準(zhǔn)文號(hào)，68％以上的藥品生產(chǎn)企業(yè)。

3.2.2 時(shí)間緊

? ? ? ? 基本藥物口服固體制劑2018 年底前完成一致性評(píng)價(jià)。其他仿制藥自首家品種通過一致性評(píng)價(jià)后，其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的相同品種原則上應(yīng)在3 年內(nèi)完成一致性評(píng)價(jià)。為了搶先通過一致性評(píng)價(jià)，以便于占據(jù)市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)，絕大多數(shù)企業(yè)會(huì)同時(shí)啟動(dòng)基藥和非基藥的一致性評(píng)價(jià)。因此預(yù)計(jì)我們國(guó)家的近6 萬個(gè)化藥口服固體制劑文號(hào)絕大部分會(huì)搶在2016 ～2020 年完成一致性評(píng)價(jià)工作。剩余的近4 萬個(gè)其他劑型品種也會(huì)在幾年內(nèi)陸續(xù)開展并完成一致性評(píng)價(jià)工作。

3.2.3 投入大

? ? ? ? 和牛劍釗等論述的日本“仿制藥品質(zhì)一致性再評(píng)價(jià)工程”注重體外溶出曲線評(píng)價(jià)不太一樣的是，我國(guó)開展一致性評(píng)價(jià)工作，需要全面深入地開展比對(duì)研究，達(dá)到藥學(xué)一致和醫(yī)學(xué)一致。這一點(diǎn)和美國(guó)的仿制藥一致性評(píng)價(jià)有些類似[ 2—3]。藥學(xué)一致性研究包括處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、晶型、粒度和雜質(zhì)等主要藥學(xué)指標(biāo)比較研究，以及固體制劑溶出曲線的比較研究。醫(yī)學(xué)一致包括生物等效性研究、臨床研究。除了少部分基于BCS 分類(BiopharmaceuticsClassification System)1 類和3 類的藥物可以豁免生物等效性試驗(yàn)之外，絕大多數(shù)都需要做生物等效性研究，甚至很多藥物由于未能找到參比制劑需要做臨床。

3.3 促進(jìn)化藥出口，提升國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力

? ? ? ? 根據(jù)IMS《Global Medicines Use in 2020Outlook and Implications》報(bào)告顯示2015 年全球醫(yī)藥市場(chǎng)規(guī)模為10 690 億美元，根據(jù)工信部醫(yī)藥工業(yè)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2014 年我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)規(guī)模以上企業(yè)實(shí)現(xiàn)主營(yíng)業(yè)務(wù)收入24 553.16 億元，規(guī)模以上企業(yè)實(shí)現(xiàn)出口交貨值1 740.81 億元，醫(yī)藥產(chǎn)品出口額為549.6 億美元。我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)品出口額僅占全球醫(yī)藥市場(chǎng)的5.1％，這一數(shù)據(jù)說明我國(guó)制劑當(dāng)前的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力較弱。

4 對(duì)醫(yī)療和醫(yī)保的影響

? ? ? ? 眾所周知，質(zhì)量和價(jià)格是醫(yī)藥改革的重點(diǎn)，過去的改革一直圍繞著價(jià)格做文章，無論是發(fā)改委的最高零售價(jià)限價(jià)，還是招投標(biāo)的中標(biāo)價(jià)，或者是低價(jià)藥政策，一切改革的重點(diǎn)都是價(jià)格。開展仿制藥一致性評(píng)價(jià)是提升藥品質(zhì)量的關(guān)鍵。未來，隨著國(guó)內(nèi)企業(yè)仿制藥通過一致性評(píng)價(jià)，達(dá)到和原研及進(jìn)口藥同等質(zhì)量，從理論上來說，同質(zhì)應(yīng)該同價(jià)，這意味著原研藥享有的遠(yuǎn)超過國(guó)內(nèi)仿制藥同類藥品價(jià)格的超國(guó)民待遇將取消。仿制藥和原研藥應(yīng)該具有相同質(zhì)量和相同的醫(yī)保報(bào)銷價(jià)格。對(duì)于低價(jià)藥來說，通過一致性評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量的提升，從而有充分的理由提高藥品價(jià)格，一方面確保了企業(yè)合適的利潤(rùn)，另一方面也保障了醫(yī)院短缺藥的供應(yīng)。此外，通過一致性評(píng)價(jià)，意味著醫(yī)院醫(yī)生開藥不用再擔(dān)心藥品質(zhì)量，藥品市場(chǎng)集中度的提升，無形中也減少了企業(yè)為了進(jìn)入醫(yī)院提高處方量的尋租行為，有利于醫(yī)療環(huán)境的凈化。

5 思考及應(yīng)對(duì)策略

? ? ? ? 仿制藥一致性評(píng)價(jià)，對(duì)于國(guó)家來說，需要進(jìn)一步完善法律法規(guī)體系，建立激勵(lì)機(jī)制，乃至考慮編制我國(guó)的相關(guān)橙皮書[4]。

5.1 大型企業(yè)建議

? ? ? ? 對(duì)于資金和研發(fā)實(shí)力較強(qiáng)的企業(yè)來說，從品種重要性的角度，建議BCS 分類1 類和3 類的品種絕大部分都開展一致性評(píng)價(jià)；對(duì)于那些需要做生物等效性試驗(yàn)或者臨床試驗(yàn)的品種，則分兩種情況分別對(duì)待，市場(chǎng)容量大的品種或?yàn)楸酒髽I(yè)的拳頭品種，也建議優(yōu)先開展一致性評(píng)價(jià)，以便于搶占市場(chǎng)先機(jī)；對(duì)于市場(chǎng)容量小的品種或者對(duì)企業(yè)貢獻(xiàn)非常小的品種，則考慮保持現(xiàn)狀或戰(zhàn)略性放棄的防御性策略。從品種緊迫性的角度，優(yōu)先開展基藥和拳頭品種一致性評(píng)價(jià)，其次安排非基藥和一般性的品種。同時(shí)，建議大企業(yè)，仔細(xì)評(píng)估開展一致性評(píng)價(jià)的制劑出口的可行性，以同一個(gè)藥學(xué)研究和臨床試驗(yàn)，分別整理資料申報(bào)一致性評(píng)價(jià)和制劑出口注冊(cè)，一舉兩得。此外，建議大企業(yè)關(guān)注企業(yè)間海外并購整合的機(jī)會(huì)，在行業(yè)變革中力爭(zhēng)做強(qiáng)做大。

5.2 小企業(yè)建議

? ? ? ? 而對(duì)于實(shí)力較弱的企業(yè)來說，建議只選擇部分市場(chǎng)容量大的品種或本企業(yè)的主打品種，開展一致性評(píng)價(jià)；至于其他品種則需要根據(jù)企業(yè)研發(fā)人力和財(cái)力情況、一致性評(píng)價(jià)的難易程度、投入費(fèi)用情況等綜合考慮，那些市場(chǎng)容量小而投入又大品種果斷觀望或放棄。同時(shí)，建議小企業(yè)利用空余的產(chǎn)能，運(yùn)用上市許可持有人制度試點(diǎn)，積極尋找委托加工的機(jī)會(huì)，以解決一致性評(píng)價(jià)政策有可能導(dǎo)致的產(chǎn)能過剩。

? ? ? ? 不管是大企業(yè)還是小企業(yè)，一致性評(píng)價(jià)的首要目標(biāo)是相同的，那就是搶先通過一致性評(píng)價(jià)，因此必須充分利用外部高效率的研發(fā)機(jī)構(gòu)開展一致性評(píng)價(jià)的藥學(xué)研究，積極聯(lián)合CRO公司布局搶占臨床基地資源，加快推進(jìn)生物等效性試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)。

關(guān)鍵詞：仿制藥；一致性評(píng)價(jià)；臨床試驗(yàn)；生物等效性試驗(yàn)；