偏頭痛是位列第二的常見神經(jīng)系統(tǒng)失能性疾病，2009年的流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國18-65歲人群偏頭痛年患病率達(dá)到9.3%。其不但與焦慮抑郁、睡眠障礙等存在共病關(guān)系，部分研究發(fā)現(xiàn)其可能增加罹患認(rèn)知功能障礙和心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
當(dāng)下，偏頭痛病人就診率僅為52.9%，醫(yī)師正確診斷率僅為 13.8%，且普遍存在預(yù)防性治療不足、鎮(zhèn)痛藥物使用過度等情況。隨著國內(nèi)外偏頭痛相關(guān)研究進(jìn)展，特別是降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）等新型治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，偏頭痛的治療手段日益更新。
偏頭痛是一種常見的慢性神經(jīng)血管性疾病，其病情特征為反復(fù)發(fā)作、一側(cè)或雙側(cè)搏動性的劇烈頭痛且多發(fā)生于偏側(cè)頭部，可合并惡心、嘔吐、畏光和畏聲等癥狀。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)偏頭痛患病率為11.6％，且呈上升趨勢，影響全球約10億人的健康【1】。在2019全球疾病負(fù)擔(dān)研究中，偏頭痛被列為全球第二大致殘?jiān)颉?】。常常有患者表示，偏頭痛發(fā)作簡直讓人痛不欲生，心力憔悴，給正常生活帶了極大的困擾。
嘗試多種方法仍被疼痛折磨，偏頭痛治療路在何方？
偏頭痛治療藥物分為急性期治療和預(yù)防性治療兩類。盡管現(xiàn)有藥物種類繁多，但療效卻不盡如人意，還有很多藥物因?yàn)楦弊饔脤?dǎo)致患者難以堅(jiān)持使用。部分患者使用藥物但仍舊頭痛欲裂，有些患者甚至走向硬扛或藥物濫用兩個(gè)極端。何如滿足偏頭痛患者的治療需求，仍是一大難題。
既往偏頭痛的急性期治療以非甾體抗炎藥物、對乙酰氨基酚和一些含咖啡因的復(fù)方制劑等常規(guī)止痛藥物為主。此外，曲普坦類藥物可以通過使血管收縮來發(fā)揮治療偏頭痛作用，是急性偏頭痛的特異性治療藥物。
偏頭痛發(fā)作急性期采用藥物治療的患者中，近半數(shù)認(rèn)為其急性藥物治療效果不佳【3】。偏頭痛特異性治療藥物曲普坦類也存在有效性不足和應(yīng)用局限性問題，曲普坦類藥物禁用于患有心血管疾病的患者，并且有心血管疾病危險(xiǎn)因素的患者需謹(jǐn)慎使用。因此有曲普坦類藥物禁忌癥、對口服曲普坦類藥物無反應(yīng)或存在耐受性的患者對偏頭痛急性治療的需求仍未得到滿足【3】。
偏頭痛預(yù)防性治療的藥物如抗癲癇藥、β受體阻滯劑、三環(huán)抗抑郁藥、鈣通道拮抗劑等，多是針對偏頭痛以外的適應(yīng)癥而開發(fā)的，具有多種副作用，如β受體阻滯劑導(dǎo)致體重增加、心動過緩和勃起功能障礙；抗癲癇藥托吡酯具有胎兒毒性、導(dǎo)致抑郁和體重減輕；抗抑郁藥阿米替林導(dǎo)致嗜睡和便秘等【4】。預(yù)防性治療藥物的不良反應(yīng)可導(dǎo)致患者依從性降低【4】。
面對偏頭痛治療中多種未滿足的需求，需要新的具有良好療效、耐受性和安全性的藥物，為偏頭痛的治療帶來更多突破。
CGRP靶點(diǎn)為偏頭痛特異性治療帶來新選擇
CGRP，即降鈣素基因相關(guān)肽，是一種由37個(gè)氨基酸組成的血管舒張神經(jīng)肽，可通過結(jié)合CGRP受體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。隨著對偏頭痛病理機(jī)制研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)CGRP及其受體廣泛分布于在三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)和中樞，在偏頭痛的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。CGRP 通過激活平滑肌細(xì)胞中的腺苷酸環(huán)化酶發(fā)揮血管擴(kuò)張作用，也可在傳遞傷害感受中發(fā)揮作用【5】。
在偏頭痛發(fā)作時(shí)，三叉神經(jīng)節(jié)中激活的初級感覺神經(jīng)元會從位于腦膜內(nèi)的外周突出神經(jīng)末梢釋放CGRP【6】，被釋放的CGRP與位于腦膜血管周圍CGRP受體結(jié)合并激活這些受體，引起血管舒張、肥大細(xì)胞脫粒和血漿外滲，導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作【7】。在偏頭痛患者發(fā)作期間，通過外周血檢測可以發(fā)現(xiàn)CGRP濃度明顯增高且與頭痛程度正相關(guān)【7】。
通過曲普坦類等抗偏頭痛藥物可抑制這種偏頭痛發(fā)作期間的CGRP釋放，進(jìn)一步證明了CGRP在偏頭痛中起著關(guān)鍵性作用【5】。由此人們嘗試通過阻斷CGRP及其受體來緩解偏頭痛和預(yù)防偏頭痛發(fā)作。
CGRP靶點(diǎn)藥物研發(fā)勢頭火熱，給偏頭痛患者帶來新希望
針對CGRP/CGRP受體藥物的出現(xiàn)，在偏頭痛的急性和預(yù)防性治療中具有突破性的意義，打開了偏頭痛治療的新局面：讓人生不如死的偏頭痛，治療有了新希望。
此類藥物根據(jù)藥理學(xué)角度分兩類：針對CGRP本身或針對CGRP受體。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)又可分兩類：單克隆抗體（以下簡稱“單抗”）藥物和小分子CGRP受體拮抗劑（以下簡稱“吉泮類”）。
目前，全球已批準(zhǔn)8款針對CGRP/CGRP受體的偏頭痛藥物上市，包括4種CGRP/CGRP受體單抗以及4種小分子CGRP受體拮抗劑。
小分子CGRP受體拮抗劑對CGRP受體表現(xiàn)出極高的親和力，可阻止CGRP與其受體結(jié)合，并對抗CGRP的神經(jīng)血管效應(yīng)，從而終止偏頭痛發(fā)作。小分子相比于單克隆抗體起效更快，可用于偏頭痛的急性治療。
瑞美吉泮、烏布吉泮、Zavegepant三種小分子CGRP受體拮抗劑在偏頭痛的急性治療中顯示出良好的療效與安全性，多項(xiàng)評估其療效結(jié)局的指標(biāo)均優(yōu)于安慰劑，且不良反應(yīng)與安慰劑相似，無明顯的肝毒性與心血管不良事件【9】。
吉泮類有哪些優(yōu)勢呢？（1）療效良好，有效緩解患者急性偏頭痛發(fā)作；（2）在安全性、耐受性方面的優(yōu)勢非常突出，與曲普坦類藥物相比較，無血管收縮作用和導(dǎo)致藥物過度使用性頭痛的風(fēng)險(xiǎn)；（3）可能對既往非甾體抗炎藥和曲普坦類藥物使用禁忌或治療無效的病人產(chǎn)生效果【10】。
此外，由于瑞美吉泮和阿托吉泮相比于其他吉泮類具有藥效持續(xù)時(shí)間更長的特點(diǎn)，使二者適用于預(yù)防性治療。
CGRP/CGRP受體單抗具有分子量大，半衰期長的特點(diǎn)，均用于偏頭痛的預(yù)防性治療。CGRP/CGRP受體單抗主要通過選擇性阻斷 CGRP 或其受體而抑制該通路的生物學(xué)活性，以發(fā)揮治療作用。4種單抗藥物在預(yù)防發(fā)作性和慢性偏頭痛的隨機(jī)試驗(yàn)中均被證實(shí)有效，且安全易耐受【10】。
針對CGRP/CGRP受體的單抗還可在既往多次預(yù)防性治療失敗、藥物過度使用等多種特殊亞群的患者中發(fā)揮作用。
單抗具有多種潛在優(yōu)勢：在高濃度時(shí)不會穿過血腦屏障，從而降低了中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良事件的可能性；由網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)代謝，具有較低的非特異性肝或腎毒性；由于其特異性，不太可能產(chǎn)生脫靶效應(yīng)；半衰期長，可以按月或按季度給藥，提高患者依從性【11】。
相比于吉泮類（如瑞美吉泮），單抗的缺點(diǎn)包括：必須通過腸胃外給藥（皮下注射或靜脈輸注）；如果發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，沒有非侵入性的方法來快速去除體內(nèi)單抗或逆轉(zhuǎn)其作用；相對于小分子藥物，單抗生產(chǎn)相對困難且價(jià)格昂貴11。
瑞美吉泮可用于急性治療與預(yù)防性治療
如前所述，小分子拮抗劑主要用于治療急性發(fā)作，CGRP抗體則用于預(yù)防性治療，那是否有一種藥物可以兼顧兩種功效？令人振奮的是，答案是肯定的。
在上述提到的8種針對CGRP/CGRP受體的偏頭痛藥物中，瑞美吉泮是全球首個(gè)且唯一一個(gè)在歐洲和美國獲批偏頭痛急性期治療和預(yù)防性治療雙重適應(yīng)證的藥物。
瑞美吉泮為口腔崩解片，具有服用方便、起效快、生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)。國外臨床研究已證明其急性期治療和預(yù)防性治療偏頭痛的有效性和安全性：瑞美吉泮用于偏頭痛急性期治療研究結(jié)果顯示，瑞美吉泮起效快速，有效緩解頭痛及惡心、嘔吐、畏聲、畏光等伴隨癥狀，2小時(shí)基本恢復(fù)正常功能【12】；此外，瑞美吉泮用于偏頭痛預(yù)防性治療安全有效，按需使用可降低每月頭痛天數(shù)【13】。
值得注意的是，瑞美吉泮也已經(jīng)開展針對東亞偏頭痛患者急性治療的療效與安全性研究（BHV3000-310），這也是首個(gè)在亞洲人群中觀察小分子CGRP受體拮抗劑對偏頭痛急性期治療的臨床研究【14】。
該研究納入了1431例成人偏頭痛患者，其中80%的患者來自中國，研究結(jié)果顯示，瑞美吉泮用于中國偏頭痛患者急性治療可快速持續(xù)緩解頭痛及困擾癥狀，單次口服藥物即可顯著緩解，并促進(jìn)功能障礙恢復(fù)，許多患者療效持續(xù)長達(dá)48小時(shí)，總體療效結(jié)果與國外3期臨床研究相似【14】。
雖然目前針對CGRP/CGRP受體的偏頭痛藥物均尚未在中國大陸獲批上市，但瑞美吉泮已經(jīng)在中國海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)落地，國內(nèi)偏頭痛患者不用出國也可以用上此款藥物。
CGRP的故事是一個(gè)成功的故事，CGRP參與偏頭痛病理生理過程的發(fā)現(xiàn)，建立了偏頭痛背后生化機(jī)制的第一步。針對CGRP及其受體的藥物研發(fā)改變了偏頭痛的治療格局，其中瑞美吉泮更是打破了急性治療與預(yù)防治療的壁壘，將偏頭痛治療簡單化、個(gè)體化，實(shí)現(xiàn)“按需治療”。
針對CGRP及其受體的偏頭痛治療藥物，有望幫助廣大患者長期維持良好的生活狀態(tài)，給頻繁發(fā)作及慢性偏頭痛患者帶來緩解疾病痛苦的新希望。