【轉(zhuǎn)載】腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是以腹部不適或腹痛伴隨排便習慣改變?yōu)樘卣鞯囊环N常見的功能性胃腸道疾?。╢unctional gastrointestinal disorders，F(xiàn)GIDs）?；谀壳拜^為公認的羅馬III診斷標準，IBS可進一步分為腹瀉型（diarrhea predominant irritable bowel syndrome，IBS-D）、便秘型（constipation predominant irritable bowel syndrome，IBS-C）、混合型（mixed irritable bowel syndrome，IBS-M）和不定型（unsubtyped irritable bowel syndrome，IBS-U）4個亞型。IBS發(fā)病機制尚不完全清楚，目前尚缺乏根治性方法。現(xiàn)對近年來IBS的治療進展進行歸納總結(jié)。
一、IBS各亞型的治療方法
1.生活方式干預(yù)：生活方式的干預(yù)包括運動、飲食等方面。一項隨機對照試驗顯示，運動能夠顯著改善IBS患者的總體癥狀。許多IBS患者存在明顯的食物誘發(fā)因素。目前研究顯示，一些食物中常含有一類稱為“可發(fā)酵的寡糖、雙糖、單糖和多元醇 ”（fermentable oligosaccharides，disaccharides，monosaccharides and polyols，F(xiàn)ODMAPs）的成分，是一類重要的可促發(fā)IBS患者飲食相關(guān)癥狀的因素。 一項隨機對照試驗顯示，相比于澳大利亞飲食，低FODMAPs飲食使IBS患者總體癥狀評分降低。低FODMAPs飲食與糞便中pH值降低、細菌數(shù)量的減少、菌群多樣性的增加相關(guān)，而對短鏈脂肪酸無明顯影響。目前尚缺乏長期低FODMAPs飲食的有效性和安全性研究。
2.作用于精神/神經(jīng)的治療：IBS患者常伴隨著焦慮-抑郁狀態(tài)，作用于中樞的治療常常作為中-重度IBS的治療選擇，其治療方法包括多種抗抑郁藥及多種心理治療。一項抗抑郁藥及心理治療對IBS的治療有效性的Meta分析顯示，與空白對照組相比，抗抑郁藥物使用后IBS癥狀未改善的相對危險度為0.67，其中三環(huán)類抗抑郁藥與5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑治療有效性相近。不同類型的抗抑郁藥可能有不同的不良反應(yīng)譜?；谧饔脵C制及不良反應(yīng)譜，不同類型的抗抑郁藥可能適用于不同的患者，三環(huán)類抗抑郁藥物可產(chǎn)生便秘，更適用于IBS-D患者；5-HT再攝取抑制劑有促動力作用，更適用于IBS-C患者。此外，認知行為治療、催眠治療、多元心理治療、動態(tài)心理治療也被認為可改善IBS癥狀。
3.益生菌治療：益生菌是臨床上治療IBS的常用藥物之一。目前研究認為，益生菌可通過與病原菌相競爭、促進腸上皮之間緊密連接的產(chǎn)生以降低黏膜通透性、刺激杯狀細胞產(chǎn)生黏液加強腸道屏障功能、恢復腸道運動、降低內(nèi)臟高敏感性等機制改善腸道功能。一項基于35種益生菌治療IBS的隨機對照試驗的Meta分析顯示，益生菌總體上顯著改善了IBS患者的癥狀。但是目前并沒有哪一種特殊類型的益生菌被推薦用于IBS治療。
4.抗炎治療：IBS發(fā)病過程中可能存在異常免疫激活。因此，近年來有研究對美沙拉嗪治療IBS的效果進行了評估。美沙拉嗪又稱作5-氨基水楊酸（mesalazine，5-ASA），是一種廣泛用于炎癥性腸病的抗炎藥物，口服或經(jīng)肛門給藥后能在消化道黏膜富集，可能通過抑制肥大細胞功能發(fā)揮抗炎作用。近年來，對美沙拉嗪治療IBS的臨床藥物試驗結(jié)論尚未達成一致。有研究者認為美沙拉嗪只對部分特殊類型的IBS患者，如感染后IBS患者可作為治療的選擇。
二、用于IBS-C的治療方法
1.促泌劑：促泌劑是一系列可以促進腸道分泌液體的藥物。利那洛肽（linaclotide）是一種口服不吸收的鳥苷酸環(huán)化酶激動劑，目前巳經(jīng)被應(yīng)用到IBS-C治療上。鳥苷酸環(huán)化酶激動劑可以促進環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）產(chǎn)生，在腸上皮細胞內(nèi)cGMP可通過激活囊性纖維化跨膜調(diào)控因子，增加腸道Cl-及HCO3-分泌，增加腸道內(nèi)液體以及促進腸道傳輸；而在細胞外則可減少內(nèi)臟傳人痛覺神經(jīng)的激活。美國一項第3期臨床試驗研究顯示，利那洛肽組患者腹痛、腹脹、排便頻率等指標較安慰劑組明顯改善。而在另一項800例患者12周利那洛肽治療并4周隨機撤藥的第3期臨床試驗中，治療組患者不僅在腹部及腸道癥狀改善上明顯優(yōu)于安慰劑組，并且長期使用無耐藥，停藥后無反彈。在美國胃腸病協(xié)會指南中，該藥被列為具有最高證據(jù)級別的強烈推薦用于IBS的藥物。目前利那洛肽在中國的第3期臨床研究巳經(jīng)結(jié)束，將在國內(nèi)上市。
魯比前列酮（lubiprostone）是一種通過激活氯離子通道促進腸道液體分泌的藥物。據(jù)2項基于1711例IBS-C患者的第3期臨床試驗顯示，每日2次，每次8mg魯比前列酮可以對總體癥狀、排便情況以及腹部癥狀產(chǎn)生效果。有研究顯示，魯比前列酮可以顯著改善IBS-C患者大便性狀，而對腸道傳輸時間以及感覺閾值并沒有產(chǎn)生效果，患者獲得的腹痛改善可能繼發(fā)于大便性狀的改善。由于數(shù)據(jù)主要源于女性，目前魯比前列酮僅批準用于女性患者。
2.影響膽汁酸系統(tǒng)的藥物：目前改善IBS-C患者便秘癥狀并影響膽汁酸系統(tǒng)的藥物主要是膽汁酸補充劑鵝脫氧膽酸（chenodeoxycholic acid，CDCA），它是一種初級膽汁酸，曾用于膽囊結(jié)石的治療，當劑量達到750～1000mg/d時會通過促進結(jié)腸分泌而誘發(fā)腹瀉。一項基于36例女性IBS患者的臨床試驗顯示，CDCA可以顯著加快結(jié)腸傳輸速度、改善糞便性狀、增加排便頻率。回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運體抑制劑通過阻斷膽汁酸的腸肝循環(huán)，增加結(jié)腸內(nèi)膽汁酸濃度而達到促進結(jié)腸分泌和運動的目的，其口服不吸收的制劑 A3309已在功能性便秘研究中取得一定效果，目前尚缺乏其治療IBS-C的資料。
3.泄劑：泄劑包括容積性泄劑、滲透性泄劑、刺激性泄劑及大便軟化劑，常在臨床上被用于治療便秘。纖維屬于容積性泄劑，補充纖維對于IBS-C而言常作為一線治療。纖維治療便秘型IBS的Meta分析顯示，纖維治療可以使IBS患者總體癥狀改善，其中可溶性纖維（如車前草）能使患者癥狀改善，而難溶性纖維（麥麩）由于含有FODMAPs，應(yīng)當避免使用。聚乙二醇是一種常用的滲透性泄劑。藥物臨床試驗顯示，聚乙二醇可以顯著改善大便形態(tài)及排便頻率，而對于腹痛及腹脹的緩解與對照組無明顯差異，最常見的不良反應(yīng)是可誘發(fā)腹痛和腹瀉。其他泄劑如乳果糖、刺激性泄劑等在IBS-C當中的應(yīng)用尚缺乏充足證據(jù)。
三、用于IBS-D或非便秘型IBS的治療方法
1.抗菌藥物：近年來一系列臨床試驗對抗菌藥物治療IBS-D或非便秘型IBS進行了研究。利福昔明（rifaximin）是一種口服難以吸收的利福霉素衍生物，不良反應(yīng)較少，通過抑制細菌DNA依賴性RNA聚合酶的β亞基，抑制細菌RNA 合成發(fā)揮廣譜抗菌作用。目前對利福昔明治療IBS的機制尚不完全清楚，推測是通過其抗菌效應(yīng)影響腸道菌群，也有研究者認為除抗菌效應(yīng)之外利福昔明還可直接發(fā)揮抗炎作用。一項基于5項隨機對照試驗的Meta分析顯示，利福昔明可使非便秘型IBS患者獲得總體癥狀緩解和腹脹緩解。但許多對利福昔明有反應(yīng)的IBS患者最終還會復發(fā)。近期1項大型利福昔明再治療試驗顯示，重復治療時利福昔明的有效性與初次使用相近。2015年美國食品藥品管理局（FDA）巳批準利福昔明用于治療IBS-D。
2.抗痙攣藥物：解痙藥通過阻斷膽堿受體或鈣通道，舒張平滑肌發(fā)揮緩解IBS癥狀的作用。一些IBS患者可能存在放大的胃結(jié)腸反射，導致餐后腹部疼痛，這些反射部分由膽堿能神經(jīng)介導。美國胃腸病協(xié)會功能性胃腸病特別小組認為，某些解痙藥如奧替溴銨、東莨菪堿、西托溴銨、匹維溴銨、雙環(huán)胺可以使IBS患者在短期內(nèi)獲得癥狀的緩解，這些抗膽堿能藥物可能適合于餐后腹痛以及松散樣糞便患者。另外，一些研究顯示，具有鈣通道拮抗劑性質(zhì)的薄荷油可使部分IBS患者受益。
3.阿片受體激動劑：腸道內(nèi)存在μ、δ、κ3種阿片受體，通過對這些受體的作用可以影響腸道動力及腸道分泌。伊盧多琳（eluxadoline）是一種口服難以吸收的混合性μ阿片受體激動劑以及δ阿片受體拮抗劑。體外研究顯示，伊盧多啉可以緩解腸道組織的收縮性，同時抑制神經(jīng)遞質(zhì)介導的腸道分泌。據(jù)一項第2期臨床試驗表明，伊盧多啉可以使IBS-D患者的排便頻率、急迫感、總體癥狀、生活質(zhì)量等均較對照組明顯改善，受試者對伊盧多啉耐受性良好，少有便秘等不良反應(yīng)。美國FDA近期批準了伊盧多啉用于IBS-D的治療。另一種目前正在研究用于IBS-D治療的阿片受體激動劑是阿西馬多啉（asimadoline），它是一種κ-阿片受體激動劑，難以透過血腦屏障。藥物臨床試驗也顯示出阿西馬多啉使IBS-D患者獲得腹痛、腹部不適、排便急迫的緩解，排便頻率的下降。
4.影響5-HT系統(tǒng)的藥物：5-HT是1種主要由胃腸道嗜銀細胞和腸神經(jīng)元合成的內(nèi)分泌物質(zhì)，對消化道的感覺、分泌、動力起重要作用，對IBS的研究也顯示出5-HT系統(tǒng)存在異常。目前，一系列影響5-HT系統(tǒng)的藥物應(yīng)用于IBS的治療。既往對5-HT3受體拮抗劑阿洛司瓊（alosetron）的臨床研究顯示，阿洛司瓊可改善IBS-D的癥狀，其主要不良反應(yīng)是存在發(fā)生缺血性結(jié)腸炎以及便秘的風險。近期，研究人員對另一種同類藥物雷莫司瓊（ramosetron）治療IBS-D的效果進行評價，發(fā)現(xiàn)不論在男性還是女性患者中，雷莫司瓊都能顯著改善大便性狀，緩解腹部疼痛或不適，提高生活質(zhì)量，而發(fā)生便秘及其他不良反應(yīng)的可能性較小。
色氨酸水解酶4抑制劑通過抑制5-HT合成影響5-HT系統(tǒng)，一項第2期臨床試驗對該類藥物中一種口服難以吸收的代表藥物LX-1031治療非便秘型IBS的作用進行了研究。 結(jié)果顯示，LX-1031對非便秘型IBS患者的癥狀和糞便性狀有不同程度的改善，但其安全性和耐受性需進一步研究。
5.氯離子通道抑制劑：氯離子通道抑制劑可非雷默（crofelemer）是一種從植物中提取的前花青素寡聚物，通過抑制腸上皮細胞環(huán)磷酸腺苷（cAMP）激活的氯離子通道蛋白和鈣激活的氯離子通道蛋白表達，從而抑制腸道分泌達到止瀉目的。一項基于236例IBS-D患者的臨床試驗顯示，可非雷默并未使IBS-D患者的總體癥狀、排便頻率及糞便性狀獲得緩解，但較大劑量（500mg/次，2次/d）能夠增加女性IBS-D患者腹部不適或腹痛的緩解天數(shù)。目前需要更大規(guī)模的臨床試驗評估其有效性及安全性。
6.吸附劑：克里美凈（kremezin，AST420）是一種口服腸道內(nèi)吸附劑，可吸附腸道內(nèi)毒物，以往用于治療慢性腎臟病。有研究發(fā)現(xiàn)，AST420可使非便秘型IBS患者腹痛或腹部不適的時間減少，糞便性狀也獲得改善，同時沒有發(fā)現(xiàn)顯著不良反應(yīng)。AST420改善IBS的機制尚不清楚，可能通過吸附作用減少腸道內(nèi)外源性物質(zhì)對腸道的刺激作用，降低內(nèi)臟高敏感性和腸道通透性。
綜上所述，IBS是一種常見的、發(fā)病機制復雜的腸道功能紊亂性疾病，目前尚無能夠完全控制該疾病的方法。最新出版的羅馬Ⅳ功能性胃腸病診療指南也強調(diào)了結(jié)合患者個人的情況，如誘因、臨床特征、伴隨心理疾病及菌群變化特征，給予合適的個體化治療方案的必要性。隨著規(guī)范化診斷方法的進一步推廣及個體化治療的實施，今后可以更好地控制這種疾病，減少不必要的就診和醫(yī)療資源浪費，提高患者生活質(zhì)量。