制劑處方和工藝變更一直在變更申請(qǐng)中占有較大的比重，近年來(lái)隨著相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的頒布和新技術(shù)的發(fā)展，針對(duì)制劑處方和工藝變更的研究整體水平已經(jīng)有了較大的提高，但依然存在一些問(wèn)題。我們對(duì)制劑處方工藝變更研究存在的主要問(wèn)題及建議進(jìn)行了梳理，供大家參考。
一、制劑處方工藝變更研究的基本思路
首先應(yīng)對(duì)立題合理性進(jìn)行分析，包括產(chǎn)品本品的安全性和有效性，以及變更內(nèi)容的合理性。在立題合理的前提下，可以參考國(guó)內(nèi)外變更研究的指導(dǎo)原則，全面評(píng)估變更程度并進(jìn)行相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)分析，以便理清整體的研究思路。
通常，針對(duì)制劑處方工藝變更，應(yīng)結(jié)合變更的內(nèi)容和制劑的特點(diǎn)開(kāi)展處方工藝的篩選優(yōu)化工作;應(yīng)對(duì)變更后的樣品進(jìn)行全面的質(zhì)量研究，各質(zhì)量控制項(xiàng)目如有關(guān)物質(zhì)、溶出度等研究均需符合相關(guān)指導(dǎo)原則要求;應(yīng)對(duì)變更后的樣品進(jìn)行全面的穩(wěn)定性研究。處方工藝的變更不應(yīng)引起產(chǎn)品質(zhì)量控制水平和穩(wěn)定性的降低。
二、常見(jiàn)問(wèn)題與建議
問(wèn)題1：注射液變更滅菌工藝的補(bǔ)充申請(qǐng)的常見(jiàn)問(wèn)題：
①直接給出變更后的滅菌工藝，未提供滅菌工藝篩選研究資料；
②未進(jìn)行滅菌工藝驗(yàn)證；
③未對(duì)研究中采用的各種檢測(cè)方法尤其是有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性進(jìn)行驗(yàn)證，不能確保所采用的檢測(cè)方法的可行性。
建議：應(yīng)通過(guò)篩選研究確定合理的滅菌工藝，篩選研究中關(guān)注考察指標(biāo)設(shè)置的合理性，一般應(yīng)包括性狀、溶液顏色和澄清度、PH、有關(guān)物質(zhì)、含量等指標(biāo)。研究中所采用的各項(xiàng)檢測(cè)方法，尤其是有關(guān)物質(zhì)檢查方法，應(yīng)進(jìn)行充分的方法學(xué)驗(yàn)證，應(yīng)通過(guò)對(duì)具體檢測(cè)條件的篩選研究、通過(guò)針對(duì)已知雜質(zhì)或者主要降解雜質(zhì)的研究，確證檢測(cè)方法的可行性。對(duì)確定的滅菌工藝應(yīng)進(jìn)行全面的滅菌工藝驗(yàn)證，過(guò)度殺滅滅菌法的驗(yàn)證工作主要關(guān)注熱分布和熱穿透試驗(yàn)，殘存概率滅菌法的驗(yàn)證工作主要關(guān)注滅菌前溶液微生物污染水平的控制、熱分布和熱穿透試驗(yàn)、微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)等。
問(wèn)題2：生產(chǎn)過(guò)程控制的研究資料不全面，關(guān)鍵生產(chǎn)步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)的研究不全面，不能保證生產(chǎn)過(guò)程的可控性。例如：對(duì)于復(fù)方氨基酸類品種，未對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中氧殘留、氨基酸溶解的溫度和順序、處方中不穩(wěn)定的氨基酸的控制等進(jìn)行研究;對(duì)于采用混合粉直接分裝工藝的抗生素類產(chǎn)品，未對(duì)關(guān)鍵的質(zhì)控指標(biāo)混合均勻度進(jìn)行研究，未模擬運(yùn)輸和制劑生產(chǎn)過(guò)程，對(duì)振動(dòng)造成分層的情況進(jìn)行研究和控制等。
建議：應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)，通過(guò)研究確定關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)，通過(guò)工藝研究和工藝驗(yàn)證確定生產(chǎn)過(guò)程控制的可行性，通過(guò)過(guò)程控制和終產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)一并保證產(chǎn)品質(zhì)量。
在研究中重點(diǎn)關(guān)注變更的工藝步驟和工藝參數(shù)，應(yīng)有詳細(xì)的研究支持?jǐn)?shù)據(jù)，應(yīng)選擇能反映制劑特性的考察指標(biāo)進(jìn)行研究。
工藝驗(yàn)證資料一般包括批號(hào)、批量、生產(chǎn)設(shè)備、工藝條件和關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍、中間體控制、各項(xiàng)檢測(cè)的抽樣方法及計(jì)劃、檢測(cè)方法、驗(yàn)證結(jié)果等。
問(wèn)題3：有關(guān)物質(zhì)研究存在的問(wèn)題
①未對(duì)變更后的樣品進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查；
②未對(duì)變更后的樣品進(jìn)行全面的雜質(zhì)譜分析，未通過(guò)方法學(xué)研究確認(rèn)檢測(cè)方法的可行性；
③未對(duì)已知雜質(zhì)進(jìn)行控制；未對(duì)超過(guò)雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則中鑒定限度的單個(gè)未知雜質(zhì)進(jìn)行歸屬研究和單獨(dú)控制；單個(gè)未知雜質(zhì)的控制限度不符合雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則的要求。
建議：針對(duì)變更后的樣品，參考國(guó)內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)、同品種已批質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、相關(guān)文獻(xiàn)、主成分結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、處方工藝特點(diǎn)等進(jìn)行全面的雜質(zhì)譜分析，在雜質(zhì)譜分析基礎(chǔ)上，通過(guò)方法學(xué)研究確定檢測(cè)方法和方法的可行性。有關(guān)物質(zhì)的控制限度建議按照雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則擬定，包括已知雜質(zhì)的控制、單個(gè)未知雜質(zhì)的控制、總雜質(zhì)的控制。
問(wèn)題4：對(duì)于處方中使用了抗氧劑的產(chǎn)品，未進(jìn)行抗氧劑含量測(cè)定的研究和控制。
建議：對(duì)于處方中使用了抗氧劑的產(chǎn)品，應(yīng)針對(duì)變更后產(chǎn)品，進(jìn)一步確定抗氧劑種類和用量的合理性，同時(shí)通過(guò)方法學(xué)研究建立抗氧劑含量測(cè)定方法，在質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究中對(duì)抗氧劑含量進(jìn)行測(cè)定，并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制抗氧劑含量。
問(wèn)題5：溶出度研究時(shí)存在的問(wèn)題：
①低溶解性的藥物，未與原研制劑進(jìn)行全面的溶出度比較研究；
②未對(duì)溶出度檢測(cè)方法的合理性進(jìn)行確認(rèn)。
建議：對(duì)于低溶解性的藥物，應(yīng)通過(guò)與原研制劑的全面的溶出度比較研究(溶出介質(zhì)可選擇水、0.1M鹽酸溶液、pH4.5-7.5緩沖液等)，確定變更后的樣品的體外溶出特征與原研制劑的一致性，以進(jìn)一步支持變更后處方工藝的合理性。
應(yīng)進(jìn)一步確認(rèn)溶出度檢查方法的可行性，比如原檢測(cè)方法的溶出介質(zhì)中使用了有機(jī)溶劑，或者采用了較高的轉(zhuǎn)速等，不利于有效控制產(chǎn)品質(zhì)量時(shí)，應(yīng)通過(guò)研究進(jìn)一步完善溶出度檢查方法。
問(wèn)題6：在對(duì)比研究中，僅采用變更前的產(chǎn)品作為參比制劑，未與原研制劑進(jìn)行對(duì)比研究。
建議：在處方工藝篩選研究和質(zhì)量對(duì)比研究中，建議以原研產(chǎn)品為對(duì)比研究樣品，以更好的保障變更后處方工藝的合理性和質(zhì)量控制的合理性，保證變更后的產(chǎn)品質(zhì)量不低于原研產(chǎn)品。
問(wèn)題7：變更后產(chǎn)品仍直接采用原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，未對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性和可行性進(jìn)行確認(rèn)，未結(jié)合質(zhì)量研究完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
建議：根據(jù)變更后樣品所進(jìn)行的質(zhì)量研究，參考各項(xiàng)指導(dǎo)原則、國(guó)內(nèi)外現(xiàn)行版藥典標(biāo)準(zhǔn)、已批同品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，從項(xiàng)目設(shè)置、分析方法和控制限度等方面對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行確認(rèn)，必要時(shí)修訂完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，增加質(zhì)控項(xiàng)目，完善檢測(cè)方法和質(zhì)控限度。