藥物制劑組成復(fù)雜，在各種生產(chǎn)過(guò)程均可能引入元素雜質(zhì)，這些元素雜質(zhì)不僅可能影響藥效，還是影響藥品質(zhì)量安全的重要因素。所以對(duì)于這些藥物制劑的元素一定要加以控制。

根據(jù)國(guó)際人用藥物注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)議( International Conference of Harmonization，ICH)發(fā)布的 Q3D 元素雜質(zhì)指南，分析元素雜質(zhì)在藥物制劑中的引入途徑及限度要求，發(fā)現(xiàn)元素雜質(zhì)在元素周期表中呈較規(guī)律分布，而元素雜質(zhì)存在的形態(tài)與其毒性有較大關(guān)系，旨在為藥品質(zhì)量監(jiān)控提供參考。

國(guó)際人用藥物注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)議(ICH)Q3D元素雜質(zhì)指南是新藥制劑元素雜質(zhì)控制的質(zhì)量指南，旨在為新藥制劑和其賦形劑中元素雜質(zhì)的定性和定量控制提供全球性方針。根據(jù)《美國(guó)藥典》39和《歐洲藥典》9.0中相關(guān)金屬元素雜質(zhì)的通則，匯總這些指導(dǎo)性文件與ICH Q3D的不同之處。

并且得出相關(guān)結(jié)果與結(jié)論：Q3D主要包括潛在元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià),類(lèi)別，元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制，日允許暴露量(Permitted Daily Exposure,簡(jiǎn)稱PDE)與濃度限度之間的轉(zhuǎn)換。元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)考慮潛在元素雜質(zhì)的來(lái)源和藥物服用方式，將特定元素雜質(zhì)水平與PDE進(jìn)行比較，評(píng)價(jià)該元素在藥品中存在的可能性。

經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估需要進(jìn)行控制的元素雜質(zhì)，可以根據(jù)藥物服用劑量和PDE用3種方法設(shè)定元素濃度限度，這有利于幫助藥品生產(chǎn)企業(yè)通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)決定對(duì)哪些元素進(jìn)行額外控制，從而有效保障藥品質(zhì)量。

藥物制劑組成復(fù)雜，包括原料藥、輔料、催化劑等，組成各組分的無(wú)機(jī)元素種類(lèi)雜多，一部分直接或間接參與人體的各種生理生化過(guò)程從而影響藥品活性，如鈣、鎂、鈉、鉀、鋅、鐵等另一部分對(duì)藥效無(wú)益甚至?xí)a(chǎn)生毒性反應(yīng)影響藥品質(zhì)量，即為元素雜質(zhì)。

國(guó)際人用藥物注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)議( InternationalConference of Harmonization，ICH) 于 2014 年 12 月，發(fā)布 Q3D 元素雜質(zhì)指南，并于 2019 年 3 月進(jìn)行了最新修訂該指南對(duì)元素雜質(zhì)的分類(lèi)、風(fēng)險(xiǎn)、濃度限度等進(jìn)行了詳細(xì)評(píng)估，旨在為新藥制劑和其賦形劑中的元素雜質(zhì)的定性和定量控制提供指導(dǎo)方針，并為元素雜質(zhì)建立了允許日暴露量( Permitted Daily Exposure，PDE) 。

本文總結(jié)了與藥品質(zhì)量安全緊密相關(guān)的元素雜質(zhì)在化學(xué)元素周期表中的分布，分析了這些元素雜質(zhì)在藥物制劑中的引入途徑及限度要求，列舉了部分元素雜質(zhì)在不同形態(tài)的同一元素與人體健康的關(guān)系，旨在為藥物制劑中元素雜質(zhì)的監(jiān)測(cè)和藥品質(zhì)量控制提供科學(xué)指導(dǎo)。

藥物制劑的元素雜質(zhì)包括各組分中可能引入的部分人體必需的微量元素以及部分尚未發(fā)現(xiàn)存在于人體內(nèi)的金屬元素，如鎘、汞、鉛、鈀等。

與生命體有關(guān)的金屬元素僅有十幾種，在生物體內(nèi)相對(duì)含量較低，屬于 “微量元素”，如錳、鈷、銅、鎳、鉻等，這些元素在化學(xué)元素周期表中呈規(guī)律分布，主要是第三、四周期的堿金屬、堿土金屬和第四周期過(guò)渡金屬 。

人體必需的微量元素在正常體內(nèi)都有其規(guī)定的相對(duì)含量，如鉻與葡萄糖代謝及胰島素分泌有關(guān)，在一般成年人體內(nèi)約含 6 mg，鈷是維生素 B12 的中心金屬離子并參與多種酶的催化過(guò)程，在一般成年人體內(nèi)約含 1. 1 ～ 1. 5 mg; 而對(duì)于人體尚未發(fā)現(xiàn)的金屬元素，一旦進(jìn)入體內(nèi)，即使在極微量的情況下也能通過(guò)配位鍵與氨基酸或蛋白酶等緊密結(jié)合，從而影響生命體的正常生理過(guò)程。

根據(jù)元素對(duì)人體的毒性大小及在藥物制劑中出現(xiàn)的可能性，ICH Q3D 將元素雜質(zhì)分為三類(lèi) 。

第一類(lèi)，對(duì)人體毒性較大，在所有給藥途徑中都必須進(jìn)行檢測(cè)并限制使用;

?

第二類(lèi)，包括 2A 類(lèi)和 2B 類(lèi)，2A 類(lèi)在藥物制劑中出現(xiàn)的概率較高，在所有給藥途徑中均須進(jìn)行檢測(cè)，2B 類(lèi)在藥物制劑中出現(xiàn)的概率較低，故無(wú)需檢測(cè)，若在原料藥、輔料等生產(chǎn)過(guò)程有意添加則需檢測(cè); ?

第三類(lèi)，口服給藥對(duì)人體毒性較低，只需對(duì)注射給藥及吸入給藥途徑中進(jìn)行檢測(cè)。由于藥物制劑在原料藥、生產(chǎn)等過(guò)程引入過(guò)量或有毒形態(tài)的元素雜質(zhì)，均會(huì)對(duì)生命體產(chǎn)生重大影響，故為保證藥品質(zhì)量安全，須控制藥物制劑中元素雜質(zhì)的控制閾值為該元素 PDE 的 30%。

化學(xué)元素周期表目前包括 118種化學(xué)元素，根據(jù)原子序 數(shù)由小到大排列成表，共有 7 個(gè)橫行為 7 個(gè)周期，有 18 個(gè)縱列為 18個(gè)族，每種元素均有其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)組成及理化性質(zhì)，同一族中元素性質(zhì)相似，包括堿金屬元素、堿土金屬元素、過(guò)渡元素、主族金屬元素、類(lèi)金屬元素、非金屬元素、鹵素及稀有氣體。

元素雜質(zhì)在化學(xué)元素周期表中主要分布于第四、五、六周期的過(guò)渡元素、主族金屬元素、類(lèi)金屬元素和非金屬元素，另有少部分堿金屬元素、堿土金屬元素。

1、過(guò)渡元素

過(guò)渡元素的原子半徑較大，具有可變的氧化態(tài)和較好的配位性能 ，可以多樣的配位形式與人體內(nèi)的酶或蛋白質(zhì)結(jié)合影響生理過(guò)程。ICH Q3D 將 16 種過(guò)渡元素定為元素雜質(zhì) ，其中位于第三過(guò)渡系的元素雜質(zhì)由于原子半徑更大，離子性降低而不易代謝，易在體內(nèi)蓄積 ，毒性更大，如鎘、汞對(duì)人體有劇毒，可造成腎臟、生殖系統(tǒng)等損傷，為第一類(lèi)元素雜質(zhì); 而位于第一過(guò)渡系的釩、鉻、鈷、鎳、銅、鉬是人體必需的微量元素，但由于其不同的存在形態(tài)或含量對(duì)人體產(chǎn)生的影響不同，亦歸屬為元素雜質(zhì)。過(guò)渡元素雜質(zhì)引入藥物制劑的途徑及在不同給藥途徑的允許日暴露量( PDE)?

2、主族金屬元素

ICH Q3D 將 1 種堿金屬( 鋰) 、1 種堿土金屬( 鋇) 及另外 3 種主族金屬元素( 錫、鉈、鉛) 定為元素雜質(zhì)，其中錫也是人體必需的微量元素。鉛是一種對(duì)人體毒性極大的元素，可損害神經(jīng)、消化和心血管等多個(gè)系統(tǒng) 為第一類(lèi)元素雜質(zhì)。主族金屬元素雜質(zhì)引入藥物制劑的途徑及在不同給藥途徑的允許日暴露量( PDE) 見(jiàn)表 2。

3、類(lèi)金屬元素

砷( As) : 位于化學(xué)元素周期表中第 33 位， A 族元素，砷是人體必需的微量元素，但由于砷在體內(nèi)會(huì)蓄積，過(guò)量的砷會(huì)引發(fā)心血管系統(tǒng)疾病或癌癥等 ，因此將砷定為第一類(lèi)元素雜質(zhì)，可能通過(guò)輔料( 如磷酸氫二鉀、甘露醇、聚乙二醇)、生產(chǎn)設(shè)備( 如聚丙烯瓶、硅膠灌裝管、玻璃器具) 、密閉容器( 如西林瓶、膠塞) 等引入藥物制劑ICH Q3D 指出砷在不同給藥途徑中允許日暴露量( PDE) 分別為: 口服給藥為 15 μg / 天，注射給藥為 15 μg / 天，吸入給藥為 2 μg / 天。

銻( Sb) : 位于化學(xué)元素周期表中第 51 位， A 族元素，其口服毒性較低，為第三類(lèi)元素雜質(zhì)，其可能引入藥物制劑的途徑與砷相似，ICH Q3D 指出銻在不同給藥途徑中允許日暴露量( PDE) 分別為:口服給藥為 1200 μg/ 天，注射給藥為 90 μg/ 天，吸入給藥為 20 μg / 天。

4、非金屬元素

硒( Se) : 位于化學(xué)元素周期表中第 34 位， A 族元素，是人體必需的營(yíng)養(yǎng)元素之一，但若超過(guò)營(yíng)養(yǎng)規(guī)定的水平就會(huì)造成中毒。其在藥品中出現(xiàn)的可能性較低，為 2B 類(lèi)元素雜質(zhì)，可能在原料藥、輔料等生產(chǎn)過(guò)程引入藥物制劑，ICH Q3D 指出硒在不同給藥途徑中允許日暴露量( PDE) 分別為: 口服給藥為2 μg / 天，注射給藥為 80 μg / 天，吸入給藥為 130 μg / 天。

藥品質(zhì)量不僅與元素雜質(zhì)的總量有關(guān)，也與元素雜質(zhì)的存，在形態(tài)有關(guān) 即同一元素在不同的價(jià)態(tài)或不同的分子組成形態(tài)時(shí)，其有效性或毒性不同，這主要由于化學(xué)元素周期表中各個(gè)元素的電子層排列方式不同影響穩(wěn)定性造成。例如：

釩是人體必需的微量元素，金屬釩的毒性極低，但無(wú)機(jī)釩化合物卻具有較高毒性，并且五價(jià)釩化合物的毒性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于三價(jià)釩化合物 ;

鉛是一種有劇毒的重金屬元素，其毒性大小與化學(xué)形態(tài)的關(guān)系表現(xiàn)為: 毒性大小烷基鉛化合物>無(wú)機(jī)鉛化合物>金屬鉛 ，烷基鉛化合物中毒一般是急性中毒，嚴(yán)重影響神經(jīng)系統(tǒng)并可能導(dǎo)致死亡;

汞的毒性大小與化學(xué)形態(tài)的關(guān)系表現(xiàn)為: 毒性大小有機(jī)汞化合物>無(wú)機(jī)汞化合物>單質(zhì)汞，有機(jī)汞化合物能造成人體神經(jīng)系統(tǒng)和血液系統(tǒng)的永久性損失，但有機(jī)汞化合物極少在藥物中出現(xiàn)，無(wú)機(jī)汞化合物主要通過(guò)二價(jià)汞離子與含硫氨基酸配位結(jié)合導(dǎo)致蛋白質(zhì)變性而影響人體生理過(guò)程，故在元素雜質(zhì)檢測(cè)時(shí)一般根據(jù) Hg 2+ 。所以，研究元素雜質(zhì)的存在形態(tài)對(duì)藥品質(zhì)量監(jiān)控同樣重要。

目前測(cè)定元素雜質(zhì)最常用的手段為利用電感耦合等離子體-質(zhì)譜法( ICP-MS) 或電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法( ICP-AES) 來(lái)檢測(cè)多種元素雜質(zhì) ，利用原子吸收光譜法( AAS) 來(lái)檢測(cè)單一的元素雜質(zhì) 。

我國(guó)于 2017 年 6 月批準(zhǔn)加入ICH，國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)與國(guó)際接軌，發(fā)布了 《已上市化學(xué)仿制藥( 注射劑) 一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求( 征求意見(jiàn)稿) 》，其中明確提出要求按照 ICH Q3D 的規(guī)定對(duì)原料藥、生產(chǎn)設(shè)備等可能引入的元素雜質(zhì)進(jìn)行控制和評(píng)估 。國(guó)家藥典委員會(huì)在“《中國(guó)藥典》2020 年版四部通則征求意見(jiàn)稿( 第三批) ”中的元素雜質(zhì)限度和測(cè)定指導(dǎo)原則章節(jié) 指出按照 ICH Q3D 對(duì)化學(xué)藥品中的元素雜質(zhì)進(jìn)行限度控制并明確規(guī)定了適用范圍，提供了元素雜質(zhì)限度的確認(rèn)方法及控制辦法等。

USP創(chuàng)建了一個(gè)考慮24種元素的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表格。這些元素是USP<232>中列出的15種元素，加上其他9種元素，并根據(jù)毒性和出現(xiàn)在藥品中的可能性將其分為以下幾類(lèi)：1、2A、2B和3。表1是基于不同的攝入途徑——口服、注射或吸入，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)需要考慮的元素種類(lèi)。在評(píng)估中，如果某個(gè)元素是在生產(chǎn)過(guò)程中被有意添加的，那么制造商必須對(duì)其進(jìn)行檢測(cè)。如果元素并非有意添加的，則無(wú)需進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。由于可能的環(huán)境影響，砷、鎘、鉛和汞必須進(jìn)行檢測(cè)。

對(duì)需要測(cè)試的元素雜質(zhì)進(jìn)行評(píng)估是控制成本的重要步驟。當(dāng)進(jìn)行元素雜質(zhì)測(cè)試時(shí)，每個(gè)元素必須根據(jù)其特定的分析風(fēng)險(xiǎn)和挑戰(zhàn)分別進(jìn)行考查。如果一個(gè)元素不是有意地添加到產(chǎn)品中的，則可根據(jù)藥物的類(lèi)型和其攝入方式來(lái)判斷其是否需要進(jìn)行測(cè)試。銅就是一個(gè)這樣的元素，如果在生產(chǎn)過(guò)程中沒(méi)有使用，則只需對(duì)吸入和注射用藥進(jìn)行測(cè)試。

每個(gè)元素都有自己的一系列潛在問(wèn)題，例如，當(dāng)測(cè)試汞時(shí)，必須添加金，如果同時(shí)也需要對(duì)金進(jìn)行測(cè)試，就不能使用相同的樣品制備方法。又如，對(duì)某些元素使用鹽酸基質(zhì)是有益的，然而添加鹽酸又可能會(huì)對(duì)砷等元素造成干擾。

樣品的制備是驗(yàn)證這些方法的關(guān)鍵，因此，對(duì)于24種待測(cè)元素的方法驗(yàn)證，可能需要多種樣品制備方法。重要的是，為了避免對(duì)分析造成不必要地復(fù)雜化，要從一開(kāi)始就考慮是否需要對(duì)24種元素全部進(jìn)行測(cè)試。

以 ICH Q3D 為監(jiān)管指南和標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格監(jiān)測(cè)和控制元素雜質(zhì)在藥物制劑中的總量，根據(jù)元素雜質(zhì)不同存在形態(tài)對(duì)藥品質(zhì)量的影響制定合理的評(píng)估方案，分析元素雜質(zhì)可能引入的途徑來(lái)制定控制策略，如調(diào)整相關(guān)生產(chǎn)工藝、選擇合適的容器設(shè)備等，以確保元素雜質(zhì)水平控制符合限度要求，為藥品質(zhì)量監(jiān)管提供有力保障。