摘要：我國(guó)目前已上市和正在申報(bào)的生物制品絕大多數(shù)都是生物仿制藥物，此類(lèi)藥物的臨床如何評(píng)價(jià)，目前國(guó)內(nèi)尚未制定相關(guān)的指導(dǎo)原則和技術(shù)要求，本文期望通過(guò)借鑒國(guó)外最新相關(guān)指導(dǎo)原則的內(nèi)容和觀點(diǎn)，結(jié)合國(guó)情為我所用。

一般來(lái)說(shuō)，原創(chuàng)的小分子化學(xué)藥品在上市前作為創(chuàng)新藥需要進(jìn)行全面、系統(tǒng)的有效性和安全性臨床試驗(yàn)，仿制藥(Generic drugs)則不需要這一過(guò)程，上市前只需顯示與原創(chuàng)產(chǎn)品具有相同的活性成分、純度和質(zhì)量，臨床方面最多按法規(guī)常規(guī)要求進(jìn)行人體生物等效性研究即可。

然而，對(duì)于生物仿制藥物(Biosimilar products或Follow-on Biologics，各國(guó)名稱(chēng)尚未統(tǒng)一，本文暫稱(chēng)此名) 則與化學(xué)仿制藥不同，目前在各國(guó)的注冊(cè)技術(shù)要求和程序存在明顯差異，主要原因是由于生物制品(包括治療或預(yù)防類(lèi))分子量較大且結(jié)構(gòu)復(fù)雜的特點(diǎn)，加之現(xiàn)有的分析方法有限，產(chǎn)品質(zhì)量尤其是生物學(xué)活性易受各種因素影響且不太穩(wěn)定，還有此類(lèi)藥物的生產(chǎn)工藝復(fù)雜、難以完全復(fù)制，因此生物制品進(jìn)行“仿制”時(shí)需進(jìn)行與上市的原創(chuàng)生物制品進(jìn)行全面的對(duì)比性研究，包括質(zhì)量、非臨床以及臨床試驗(yàn)等，以充分確認(rèn)其安全性和有效性。

對(duì)于此類(lèi)生物仿制藥物的臨床研究如何評(píng)價(jià)，目前國(guó)內(nèi)尚沒(méi)有明確的指導(dǎo)原則，也未制定相關(guān)的技術(shù)要求，在此主要介紹國(guó)外近年藥品管理機(jī)構(gòu)相關(guān)指導(dǎo)原則的內(nèi)容和觀點(diǎn)。

生物仿制藥物需要通過(guò)可比性研究(Comparability exercise)證明與已上市參照藥品(Reference products)在質(zhì)量、安全性和有效性方面具有相似的特性。近期EMEA有關(guān)生物仿制藥物的指導(dǎo)原則涵蓋了自2001年至今的十余個(gè)系列指南，這里重點(diǎn)闡述以生物技術(shù)來(lái)源的蛋白質(zhì)(包括多肽)作為活性物質(zhì)的生物仿制藥物，其上市前的申報(bào)材料需要包括完整的質(zhì)量研究資料、可比的臨床療效和安全性資料。

對(duì)于生產(chǎn)工藝在開(kāi)發(fā)過(guò)程中需要優(yōu)化的生物仿制藥物，建議提供以最終生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比的臨床相似性研究數(shù)據(jù)，從而能代表擬上市批次的總體質(zhì)量特性。任何不同情況需要有證據(jù)和充分的、額外資料支持。

用于藥學(xué)質(zhì)量相關(guān)的生物分析和非臨床研究的所有的檢測(cè)方法，應(yīng)該均體現(xiàn)出生物仿制藥物和參照藥品在特性上具有可比性，并且不僅僅能檢測(cè)出生物仿制藥和參照藥品各自本身的反應(yīng)，還能檢測(cè)出兩者反應(yīng)之間的差別。

生物仿制藥物的臨床研究要求取決于對(duì)有關(guān)生物制品參照藥品和所批治療適應(yīng)癥的背景資料，還需遵循所批治療適應(yīng)癥領(lǐng)域相關(guān)的治療指南。

所采用的參照藥品必須是經(jīng)過(guò)藥品管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市的生物制品。在生物仿制藥物研發(fā)中，所用參照藥品應(yīng)該在對(duì)質(zhì)量、安全性和療效進(jìn)行的對(duì)比性研究中全程使用，以保證所得數(shù)據(jù)和結(jié)論的一致性。

臨床可比性研究(clinical comparability exercise)是一個(gè)逐步進(jìn)行的過(guò)程，始于藥代動(dòng)力學(xué)(PK)和藥效學(xué)(PD)研究，隨后是療效和安全性的臨床試驗(yàn)，或者在某些情況下是用來(lái)體現(xiàn)臨床可比性的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)的研究。

1、藥代動(dòng)力學(xué)研究

包涵關(guān)鍵藥代參數(shù)在內(nèi)的PK可比性研究，是生物仿制藥物可比性研究的一個(gè)基本構(gòu)成部分，用以體現(xiàn)生物仿制藥物和參照藥品之間臨床可比性。

具體要求建議參考?xì)W盟EMEA起草的《治療性蛋白質(zhì)藥代動(dòng)力學(xué)臨床研究》指導(dǎo)原則(EMEACHMP/89249/2004)，此文考慮和闡述了有關(guān)蛋白質(zhì)類(lèi)藥物固有特性的具體問(wèn)題。本人已在CDE出版的藥品技術(shù)審評(píng)論壇中進(jìn)行了詳細(xì)介紹。

對(duì)于生物仿制藥物的PK可比性研究設(shè)計(jì)可以不必完全模仿常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)的生物等效性設(shè)計(jì)，其吸收/生物利用度方面的相似性不是唯一要求的參數(shù)，實(shí)際上，還應(yīng)當(dāng)研究和關(guān)注兩產(chǎn)品清除特征之間的差異，如清除率和清除半衰期的差異。

選擇單劑給藥的研究設(shè)計(jì)、還是多次給藥的穩(wěn)態(tài)研究，或重復(fù)測(cè)定的PK參數(shù)，都要說(shuō)明其選擇的合理性。常規(guī)的交叉設(shè)計(jì)不適用于長(zhǎng)半衰期的治療用蛋白質(zhì)，如治療性抗體和聚乙二醇化的蛋白質(zhì)，也不適用于可能產(chǎn)生抗藥抗體的蛋白質(zhì)。

在任何仿制的蛋白質(zhì)類(lèi)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)上得出等效性結(jié)論，其可接受的范圍應(yīng)當(dāng)基于臨床判斷，要把參照藥品和受試藥品(生物仿制藥物)所有可以得到的有效性和安全性信息都考慮在內(nèi)。因此，常規(guī)口服化學(xué)藥物生物等效性研究中所用的標(biāo)準(zhǔn)可能并不適用于蛋白質(zhì)類(lèi)藥物。在進(jìn)行研究之前要事先規(guī)定此類(lèi)生物仿制藥物等效性的界限(限度)，并闡明其合理性。

2、藥效學(xué)研究

對(duì)藥效學(xué)(PD)標(biāo)志物的選擇應(yīng)當(dāng)基于它們與藥物療效的相關(guān)性。受試藥品(生物仿制藥物)和參照藥品的藥代動(dòng)力研究的比較應(yīng)該在能夠最大限度觀察到可能存在差異的人群中進(jìn)行。對(duì)此研究的設(shè)計(jì)和療程必須給予證明(即闡明合理性)。PK/PD聯(lián)合試驗(yàn)必須能提供有關(guān)藥物暴露量和效果之間關(guān)系的有用信息。應(yīng)該選擇劑量-效應(yīng)曲線上的最陡峭部分所對(duì)應(yīng)的劑量，此研究宜選擇一個(gè)以上劑量。

3、確證性的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)研究

一般要求進(jìn)行臨床可比性試驗(yàn)以體現(xiàn)臨床的可比性。但在某些情況下，生物仿制藥和參照藥品之間的PK/PD可比性研究就能足以體現(xiàn)臨床可比性，前提是滿足下列所有條件：

1) 參照藥品的PK特性能很好的體現(xiàn);

2) 可以充分的了解參照藥品的藥代動(dòng)力學(xué)特性，包括與目標(biāo)受體結(jié)合的特性和內(nèi)在活性。有時(shí)生物制品的作用機(jī)制呈疾病特異性的特征;

3) 要充分體現(xiàn)參照藥品的劑量/暴露和反應(yīng)/藥效之間的關(guān)系特性(治療上的“濃度-反應(yīng)”曲線);

4) 至少采用一個(gè)可接受的PD標(biāo)志物作為藥效的替代性指標(biāo)，且藥物的劑量/暴露和本替代性指標(biāo)之間的關(guān)系非常清楚。如果治療帶來(lái)的某一標(biāo)志物的改變可以在很大程度上解釋臨床結(jié)果的變化，則此PD標(biāo)志物可以作為一個(gè)替代性指標(biāo)。例如用來(lái)評(píng)價(jià)粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)療效的中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)和在慢性丙型肝炎中用以評(píng)價(jià)α干擾素效果的早期病毒載量的降低，均是替代性指標(biāo)。PK/PD研究中替代性指標(biāo)的選擇和應(yīng)用要經(jīng)過(guò)全面的確證。

如果采用PK/PD研究來(lái)顯示生物技術(shù)藥物的相似可比性，則應(yīng)仔細(xì)探究一個(gè)能體現(xiàn)分析靈敏度的相關(guān)的劑量范圍。必須事先確定和證明用來(lái)判定PK和PD參數(shù)臨床可比性的界限。

4、有效性臨床試驗(yàn)

通常情況下，可比性臨床試驗(yàn)必須能體現(xiàn)生物仿制藥物和參照藥品之間的臨床可比性。主要基于臨床實(shí)踐提前詳細(xì)確定和證明臨床可比性的界值。在所有的臨床可比性試驗(yàn)設(shè)計(jì)中要確保分析的靈敏度。

當(dāng)某一臨床可比性試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行其它的設(shè)計(jì)并建議與藥品管理當(dāng)局進(jìn)行討論。

生物仿制藥物即便療效表現(xiàn)出與上市品的可比性，也還可能存在安全性特征(即不良反應(yīng)的性質(zhì)、嚴(yán)重程度或發(fā)生率)方面的差異。要在一定數(shù)量的能夠足以體現(xiàn)受試藥物和參照藥品不良反應(yīng)特性的患者中收集上市注冊(cè)前的安全性數(shù)據(jù)，仔細(xì)比較生物仿制藥物和上市參照品的不良反應(yīng)種類(lèi)、嚴(yán)重程度和頻率。

通常，上市注冊(cè)前所進(jìn)行臨床研究的數(shù)據(jù)不能充分的鑒別生物仿制藥物和上市參照品所有潛在的差異。因此在上市后階段必須持續(xù)的密切監(jiān)測(cè)生物仿制藥物的臨床安全性，包括不斷進(jìn)行利益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

例如在歐盟，申請(qǐng)人需要在待審評(píng)的生物仿制藥物申請(qǐng)材料里提供一個(gè)安全性說(shuō)明，其中包括對(duì)與藥品耐受性相關(guān)的安全性問(wèn)題的描述，該問(wèn)題可能由于與原創(chuàng)產(chǎn)品不同的生產(chǎn)工藝變更引起。

在注冊(cè)審批過(guò)程中，申請(qǐng)人還應(yīng)提供一份與現(xiàn)行的歐盟法規(guī)和藥物警戒性指導(dǎo)原則相一致的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃/藥物警戒性計(jì)劃。這計(jì)劃需要包括產(chǎn)品開(kāi)發(fā)中發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)和潛在的風(fēng)險(xiǎn)。在上市許可后，此安全性監(jiān)測(cè)運(yùn)行所需的藥物警戒系統(tǒng)(同現(xiàn)行歐盟立法的規(guī)定)和程序(包括現(xiàn)行歐盟指南中闡述的追蹤計(jì)劃)必須到位。在風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃中應(yīng)當(dāng)包括對(duì)參照藥品或同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行的任何特定的安全性監(jiān)測(cè)。

EMEA密切監(jiān)控上市認(rèn)證持有者(MAH)踐行承諾和藥物警戒性的執(zhí)行情況。在遵從現(xiàn)行歐盟立法發(fā)行的上市后PSURs(定期安全性更新報(bào)告)中，MAH必須提供報(bào)告及所收到的任何有關(guān)安全性的其它信息。持證人必須以一種科學(xué)的態(tài)度,認(rèn)真對(duì)這些不良事件或不良藥物反應(yīng)報(bào)告及其相關(guān)頻率的信息進(jìn)行評(píng)估和分析。

1、影響免疫原性的因素

一些患者能夠產(chǎn)生針對(duì)許多蛋白質(zhì)和肽類(lèi)的臨床相關(guān)的抗藥性抗體。由于免疫原性受許多因素的潛在影響，如活性物質(zhì)的性質(zhì)、生產(chǎn)和加工有關(guān)的純度、輔料和產(chǎn)品穩(wěn)定性、給藥途徑、劑量方案、和目標(biāo)患者人群等，因此不同產(chǎn)品之間存在著對(duì)治療性蛋白質(zhì)的免疫反應(yīng)的差異。與患者相關(guān)的因素可能要有一個(gè)遺傳基礎(chǔ)，如缺乏對(duì)正常內(nèi)源性蛋白質(zhì)的耐受性，或者由于疾病、或其伴隨用藥引起的獲得性免疫抑制。在抗體種類(lèi)、親和力和特異性不同的情況下，存在個(gè)體之間一定的抗體反應(yīng)的差異。因此，需要收集足夠樣本的患者資料以反映抗體反應(yīng)的變化特征。

2、免疫反應(yīng)的后果

免疫原性的結(jié)果有一定的不同，其變化范圍從不影響治療到嚴(yán)重甚至危及生命。因此，免疫原性問(wèn)題成為生物制品開(kāi)發(fā)和上市注冊(cè)必須考慮的問(wèn)題。對(duì)藥物產(chǎn)生的免疫反應(yīng)可能明顯影響其臨床安全性和療效。盡管只有中和性抗體能直接改變療效，但任何結(jié)合抗體也可以影響藥效。因此，由抗藥抗體的形成引起的藥物療效的改變可能是藥代動(dòng)力學(xué)、藥理學(xué)和安全性的改變。前者效應(yīng)最為常見(jiàn)，抗體生成可能導(dǎo)致治療性蛋白質(zhì)清除率的升高或降低。

3、免疫原性評(píng)價(jià)的原則

對(duì)生物仿制藥物的免疫原性應(yīng)當(dāng)經(jīng)常性的進(jìn)行研究。通常從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中不能預(yù)見(jiàn)人體中的抗體反應(yīng)。免疫原性的評(píng)估需要理想的抗體檢測(cè)策略和對(duì)觀察到的免疫反應(yīng)的特征鑒定，以及從臨床安全性和有效性各個(gè)方面對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)相關(guān)抗體之間進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)于不同的獨(dú)立的治療適應(yīng)癥應(yīng)注意分別考慮免疫原性的風(fēng)險(xiǎn)。

4、檢測(cè)

申請(qǐng)人應(yīng)提供和說(shuō)明所用抗體檢測(cè)方案的原理及依據(jù)。免疫原性的檢測(cè)需要采用目前最先進(jìn)的方法并對(duì)所采用方法的特異性和敏感性進(jìn)行驗(yàn)證。篩選分析應(yīng)當(dāng)有足夠的能力和靈敏度，從而能檢測(cè)到低滴度和低親和力的抗體。需要采用中和性抗體的分析方法對(duì)篩選分析中檢測(cè)到的抗體進(jìn)行進(jìn)一步的特征鑒定。盡可能采用標(biāo)準(zhǔn)方法和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。還需要考慮循環(huán)抗原(the circulating antigen )可能對(duì)抗體分析的干擾。并需要說(shuō)明和確證抗體檢測(cè)時(shí)采樣的周期和時(shí)間。

基于無(wú)法預(yù)見(jiàn)免疫原性發(fā)生的頻率，要求獲取在預(yù)先確定的時(shí)間間隔內(nèi)對(duì)抗體進(jìn)行長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)結(jié)果。在慢性疾病需要長(zhǎng)期用藥時(shí)，注冊(cè)前需要有一年的隨訪數(shù)據(jù)。

注冊(cè)申請(qǐng)人還應(yīng)考慮到生產(chǎn)工藝的雜質(zhì)產(chǎn)生抗體的可能性。

5、評(píng)估免疫反應(yīng)的臨床意義

與原創(chuàng)產(chǎn)品相比，如果觀察到與生物仿制藥物不同的免疫反應(yīng)，則需要對(duì)抗體進(jìn)行進(jìn)一步的分析鑒定，并需要確定它們與臨床安全性、藥效和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的關(guān)系。對(duì)于那些免疫反應(yīng)可能?chē)?yán)重影響內(nèi)源性蛋白質(zhì)及其特定生物學(xué)功能的藥物，需要?予特殊的考慮。應(yīng)該將抗體檢測(cè)作為所有臨床計(jì)劃和臨床試驗(yàn)方案的一部分。申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)考慮免疫原性在某些不良事件中所起的作用，如超敏反應(yīng) 、輸液反應(yīng)、自身免疫和藥效降低。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該鼓勵(lì)報(bào)告相關(guān)不良事件，包括與療效降低有關(guān)的事件。

如果已上市的參照藥品有不止一種適應(yīng)癥，必要時(shí)，生物仿制藥物應(yīng)該分別證明針對(duì)每一擬申請(qǐng)適應(yīng)癥相似的療效和安全性。某些情況下，可以由在參照藥品的一種適應(yīng)癥中表現(xiàn)出的療效相似性而外推出在其它適應(yīng)癥中也具有相似的療效。無(wú)論所有適應(yīng)癥是否有相同的作用機(jī)制或同樣的受體，此時(shí)還需要臨床經(jīng)驗(yàn)和現(xiàn)有的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)等依據(jù)的支持。對(duì)于不同的患者亞群可能出現(xiàn)的安全問(wèn)題也需要予以考慮。

如果在藥效和安全性研究證明了一個(gè)適應(yīng)癥，在具備以下三個(gè)條件的基礎(chǔ)上可以外延推斷出所仿制藥品其它的適應(yīng)癥。主要具備以下三個(gè)條件：

(1) 采用敏感的模型;

(2) 對(duì)比生物仿制藥品與上市藥品的作用機(jī)理和受體相同;

(3) 安全和免疫原性方面用模型和給藥途徑進(jìn)行了評(píng)估。

以促紅細(xì)胞生成素(EPO)為例,EMEA建議其PK/PD研究的內(nèi)容采用健康志愿者單劑量、交叉SC(皮下)和IV(靜脈)進(jìn)行研究;其藥效研究采用兩試劑等效設(shè)計(jì)，并采用高靈敏度并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的篩選方法，選擇腎性貧血的患者使用兩種注射途徑(SC和IV),針對(duì)貧血癥的糾正情況，療效判定終點(diǎn)為Hb正常率和EPO用量，此比較性試驗(yàn)療程3～6個(gè)月。在安全性方面，在批準(zhǔn)上市前需提供充分的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和資料(一般為12個(gè)月)。由于生物仿制藥品所有的適應(yīng)癥具有與參照藥品相同的機(jī)理，因此，推測(cè)其他適應(yīng)癥都有可能具有與參照藥品相似的特征。

WHO在最近2007年專(zhuān)家會(huì)議上提出了生物仿制藥物技術(shù)評(píng)價(jià)中臨床方面要求:1)PK/PD研究;2)以證明安全有效的療效對(duì)比性臨床試驗(yàn)(隨機(jī)對(duì)照);3)免疫原性研究;4)全面的藥物警戒性研究(尤其是上市后)。

各國(guó)專(zhuān)家建議WHO制定生物仿制藥物的指南，并期望該指南是一個(gè)通用的原則，重點(diǎn)關(guān)注上市前和上市后的風(fēng)險(xiǎn)管理、藥物警戒和跟蹤方面，為生物仿制藥物的interchangeability提供科學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)以滿足全球需求，在這里可比性(comparability)的概念與interchangeability接近。

由于生物仿制藥物生產(chǎn)工藝的不確定性及臨床前研究動(dòng)物種屬差異的局限性，生物仿制藥物在進(jìn)行“仿制”時(shí)會(huì)帶有一定的風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)FDA的專(zhuān)家指出越是復(fù)雜的分子化合物，其可能存在的風(fēng)險(xiǎn)也就越大，生物仿制藥物的審批程序和注冊(cè)臨床研究的要求應(yīng)該根據(jù)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)“量身訂做”，才能達(dá)到正確預(yù)測(cè)和評(píng)價(jià)產(chǎn)品臨床應(yīng)用的安全性和有效性的目的，因此美國(guó)至今尚未出臺(tái)生物仿制藥物的相關(guān)指南，F(xiàn)DA已開(kāi)始著手對(duì)此方面進(jìn)行研究。

在歐盟、日本和美國(guó)以外的技術(shù)欠發(fā)達(dá)或?qū)＠^少覆蓋的國(guó)家地區(qū)，生物仿制藥物一直是研發(fā)的熱點(diǎn)，中國(guó)及第三世界國(guó)家應(yīng)是生物仿制藥物的最大受益者。我國(guó)目前已上市和正在申報(bào)的生物制品絕大多數(shù)都是生物仿制藥物，此類(lèi)藥物在降低生物制劑高昂的藥費(fèi)、讓更多的人群受益方面發(fā)揮了重要的作用，因此有必要及時(shí)跟蹤和調(diào)研國(guó)外，尤其是EMEA、WHO和FDA對(duì)于生物仿制藥物的相關(guān)法規(guī)和指南，結(jié)合國(guó)情為我所用

在國(guó)內(nèi)進(jìn)行生物制品藥代動(dòng)力學(xué)研究和PK/PD研究并不常見(jiàn)，前面介紹的國(guó)外藥物管理機(jī)構(gòu)(如歐盟)強(qiáng)調(diào)進(jìn)行對(duì)比性(Comparability)研究的重要性，也提示合理設(shè)計(jì)的PK/PD的比較性研究相對(duì)更為精確和量化，是仿制生物制品采用與原創(chuàng)產(chǎn)品相同給藥劑量和給藥方式的重要依據(jù)。我國(guó)現(xiàn)有條件下應(yīng)加強(qiáng)PK和PK/PD研究，并依據(jù)其結(jié)果和需要再選擇進(jìn)行有針對(duì)性的臨床試驗(yàn)。

值得注意的是，歐洲醫(yī)藥管理局EMEA在2001年已經(jīng)發(fā)布系列指導(dǎo)原則和2003年開(kāi)始建立生物仿制藥物的審批程序，2006年4月在歐洲首次相繼批準(zhǔn)了2個(gè)重組蛋白藥物(Omnitrope和Valtropin)的生物仿制藥物上市，均為人生長(zhǎng)激素。同年一項(xiàng)擬治療丙型肝炎的α-干擾素生物仿制藥物提出注冊(cè)申請(qǐng)，該產(chǎn)品仿制了羅氏的Roferon-A，由于仿制藥物的質(zhì)量(純度)、療效和安全性均不如參照藥品而被EMEA拒之門(mén)外。由上看出，雖然歐盟開(kāi)始批準(zhǔn)生物仿制藥物上市，但是均要求進(jìn)行嚴(yán)格的非臨床和臨床研究證明其安全有效性。

鑒于該類(lèi)品種的特殊性和復(fù)雜性，建議注冊(cè)申請(qǐng)人和研究者通過(guò)合理的注冊(cè)管理程序，就具體品種的相關(guān)問(wèn)題與藥物管理機(jī)構(gòu)的相關(guān)審評(píng)專(zhuān)業(yè)人員進(jìn)行溝通和討論，以便從科學(xué)角度進(jìn)行合理的研究和評(píng)價(jià)。