導(dǎo)讀：2017年，國家食藥總局(2017年第77號(hào)公告)發(fā)布了仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)研制現(xiàn)場(chǎng)核查、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查、臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)核查、有因檢查4個(gè)指導(dǎo)原則，引起了業(yè)內(nèi)的強(qiáng)烈反響!

至此，一次性評(píng)價(jià)絕大部分技術(shù)指導(dǎo)原則幾乎已經(jīng)全部發(fā)布，企業(yè)可以有針對(duì)性準(zhǔn)備一致性評(píng)價(jià)資料了。本文對(duì)“生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查指導(dǎo)原則”進(jìn)行了分析。

為貫徹落實(shí)《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》(國辦發(fā)〔2016〕8號(hào))，進(jìn)一步規(guī)范仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)(以下簡(jiǎn)稱一致性評(píng)價(jià))申請(qǐng)的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要求，保證藥品檢查質(zhì)量，制定《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查指導(dǎo)原則》。

指導(dǎo)原則對(duì)于檢查員和被檢查單位都具有重要意義。檢查員依此指導(dǎo)原則進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)實(shí)地檢查，確保檢查工作順利完成;被檢查單位依此指導(dǎo)原則進(jìn)行檢查前準(zhǔn)備。這項(xiàng)指導(dǎo)原則在大方向上能夠統(tǒng)一檢查人員與企業(yè)的認(rèn)識(shí)。

指導(dǎo)原則在【程序】上，分國內(nèi)檢查和國外檢查兩種情況;在【基本要求】中提出了“真實(shí)性”、“一致性”、“數(shù)據(jù)可靠性”、“合規(guī)性”4個(gè)要求;在【檢查要點(diǎn)】中明確了30項(xiàng)檢查要點(diǎn)，涉及到申報(bào)資料(一)一致性、(二)物料系統(tǒng)、(三)生產(chǎn)系統(tǒng)、(四)QC與QA系統(tǒng)、(五)數(shù)據(jù)可靠性等5大方面。

一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查是對(duì)申報(bào)品種的生產(chǎn)條件和能力及其動(dòng)態(tài)生產(chǎn)過程進(jìn)行檢查，確認(rèn)相關(guān)生產(chǎn)和質(zhì)量控制活動(dòng)與申報(bào)的處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)條件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致性，以及藥品生產(chǎn)是否符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求。

這是對(duì)藥品生產(chǎn)全過程的檢查，主要依據(jù)包括：《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查指導(dǎo)原則》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》，甚至?xí)w現(xiàn)出《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》(國食藥監(jiān)注[2008]255號(hào))的要求。通過實(shí)地確證，檢查重點(diǎn)是申報(bào)資料的真實(shí)性、一致性和生產(chǎn)過程的GMP符合性。

(一)國家食品藥品監(jiān)督管理總局負(fù)責(zé)全國一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)檢查的統(tǒng)籌和監(jiān)督管理。

(二)國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗(yàn)中心(以下簡(jiǎn)稱核查中心)負(fù)責(zé)指導(dǎo)全國一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)檢查工作，負(fù)責(zé)組織對(duì)境內(nèi)用同一條生產(chǎn)線生產(chǎn)上市并在歐盟、美國或日本獲準(zhǔn)上市的藥品和地產(chǎn)化的原研藥品進(jìn)行檢查;對(duì)進(jìn)口仿制藥品的境外生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行抽查。

(三)省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)組織對(duì)所受理的國內(nèi)一致性評(píng)價(jià)藥品的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查。

注：職責(zé)進(jìn)行了明確，CFDA作為總負(fù)責(zé)進(jìn)行統(tǒng)籌和監(jiān)管，CFDI負(fù)責(zé)指導(dǎo)以及兩種情況的檢查工作，各省局負(fù)責(zé)省內(nèi)的檢查工作。

(一)國內(nèi)仿制藥品

1.申請(qǐng)人提交《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)表》時(shí)，同時(shí)提交生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)，應(yīng)包括《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表》、《現(xiàn)場(chǎng)主文件》、《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查準(zhǔn)備情況》，涉及多個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)地的，應(yīng)予詳細(xì)說明。

注意：企業(yè)申報(bào)時(shí)要提交3份文件

1)《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表》：《一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表》與《藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表》的不同點(diǎn)包括：增加了批準(zhǔn)文號(hào)、上市生產(chǎn)批量、現(xiàn)場(chǎng)檢查批量、生產(chǎn)線取得藥品GMP證書情況、認(rèn)證范圍、認(rèn)證時(shí)間/上次接受現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)間、BE研究批情況、工藝驗(yàn)證批情況、近3年生產(chǎn)情況等。

2)《現(xiàn)場(chǎng)主文件》：現(xiàn)場(chǎng)主文件(Site Master File)內(nèi)容包括企業(yè)總體情況，生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，人員，廠房和設(shè)備，文件，生產(chǎn)，質(zhì)量控制，分銷、投訴、產(chǎn)品缺陷與召回，自檢等9個(gè)方面，也基本包括了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》的全部章節(jié)內(nèi)容，是一致性評(píng)價(jià)與藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查明顯不同的地方，一致性評(píng)價(jià)要求在現(xiàn)場(chǎng)檢查前進(jìn)行提交!SMF是廠房設(shè)施及質(zhì)量體系的信息文件，是產(chǎn)品出口的注冊(cè)文件之一，對(duì)于國內(nèi)和國外企業(yè)在一致性評(píng)價(jià)時(shí)要求提供這份文件，是國際化檢查標(biāo)準(zhǔn)要求的體現(xiàn)，這份文件能夠展示一個(gè)企業(yè)的生產(chǎn)設(shè)施及生產(chǎn)活動(dòng)，以證明該企業(yè)始終如一地按照適宜的質(zhì)量管理體系進(jìn)行管理，并符合GMP規(guī)范。這份文件也是一致性評(píng)價(jià)資料中最為核心的資料之一，需要引起重視。

3)《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查準(zhǔn)備情況》：該部分內(nèi)容在藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)往往不需要提交，但一致性評(píng)價(jià)要求提交。這部分資料主要針對(duì)的是該品種的情況，包括了人員、原輔料包材、生產(chǎn)線、共線品種、工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證、設(shè)備確認(rèn)、中間產(chǎn)品質(zhì)量控制、檢驗(yàn)、穩(wěn)定性考察、BE批產(chǎn)品生產(chǎn)情況、動(dòng)態(tài)考核批計(jì)劃安排、GMP執(zhí)行情況及上次GMP檢查缺陷整改等。

2. 申請(qǐng)人應(yīng)在現(xiàn)場(chǎng)檢查期間安排申報(bào)品種的動(dòng)態(tài)生產(chǎn)。

3. 省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門原則上應(yīng)在接收/受理申報(bào)資料后30日內(nèi)組織生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查。

應(yīng)對(duì)《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表》、現(xiàn)場(chǎng)檢查準(zhǔn)備情況的內(nèi)容進(jìn)行審核，并參考現(xiàn)場(chǎng)主文件基于品種的工藝和風(fēng)險(xiǎn)制定檢查方案。與申請(qǐng)人溝通檢查品種的現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)安排情況，申請(qǐng)人應(yīng)在現(xiàn)場(chǎng)檢查期間安排申報(bào)品種的動(dòng)態(tài)生產(chǎn)，應(yīng)當(dāng)至少對(duì)每個(gè)申報(bào)品種(規(guī)格)的一個(gè)批次的動(dòng)態(tài)生產(chǎn)情況進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。檢查準(zhǔn)備工作完成后，應(yīng)發(fā)出現(xiàn)場(chǎng)檢查通知明確檢查員、檢查時(shí)間等信息，并要求申請(qǐng)人安排動(dòng)態(tài)生產(chǎn)。

注意：明確檢查時(shí)間為接收/受理申報(bào)資料后30日內(nèi)，省局對(duì)《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表》、《現(xiàn)場(chǎng)主文件》、《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查準(zhǔn)備情況》資料進(jìn)行審核，制定檢查方案。通知被檢查單位安排檢查，每個(gè)品種(規(guī)格)1批。4.檢查組一般由2-3名檢查員組成，原則上至少包含1名藥品GMP檢查員。檢查組按照檢查方案開展檢查，并完成生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告(附2)。檢查組現(xiàn)場(chǎng)對(duì)連續(xù)生產(chǎn)的三批產(chǎn)品進(jìn)行抽樣，應(yīng)包含現(xiàn)場(chǎng)檢查動(dòng)態(tài)生產(chǎn)批次的產(chǎn)品，現(xiàn)場(chǎng)封簽(封簽樣式詳見附3)，填寫《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查抽樣記錄單》(附4)、《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查抽樣檢驗(yàn)通知書》(附5)。由申請(qǐng)人將所抽樣品及申報(bào)資料送一致性評(píng)價(jià)辦公室指定的藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行復(fù)核檢驗(yàn)。

5.省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門對(duì)《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告》進(jìn)行審核。

檢查人員可能由一名GMP專家、分析檢驗(yàn)專家，審評(píng)專家組成。

一致性評(píng)價(jià)《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告》與《藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告》基本相同。省局負(fù)責(zé)填寫一致性評(píng)價(jià)《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告審核意見》。

抽樣包括2批靜態(tài)+1批動(dòng)態(tài)樣品?！渡a(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查抽樣記錄單》中應(yīng)注意藥品的外包裝、保存條件、樣品包裝、數(shù)量等情況。《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查抽樣檢驗(yàn)通知書》中應(yīng)注意復(fù)核檢驗(yàn)的依據(jù)(中國/國外藥典/局頒/自擬)、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)來源、參比制劑來源情況。

被檢查單位將會(huì)收到《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查抽樣記錄單》、《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查抽樣檢驗(yàn)通知書》，連同樣品、一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料交指定的藥檢機(jī)構(gòu)進(jìn)行復(fù)核檢驗(yàn)。

6. 涉及改變處方工藝的，應(yīng)參照《藥品注冊(cè)管理辦法》的有關(guān)要求，提出補(bǔ)充申請(qǐng)，按照《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作程序》執(zhí)行。

針對(duì)于變更處方工藝的情況，雖然提出補(bǔ)充申請(qǐng)，但卻是按照一致性評(píng)價(jià)程序進(jìn)行的，因此并不是完全參照補(bǔ)充申請(qǐng)的流程。

(二)進(jìn)口仿制藥品

1. 申請(qǐng)人提交生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)填寫《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表》及其附件，《現(xiàn)場(chǎng)主文件》、《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查準(zhǔn)備情況》，涉及多個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)地的，應(yīng)予詳細(xì)說明。

2. 核查中心結(jié)合境外檢查工作安排，在當(dāng)年接收的資料中選擇不低于30%的企業(yè)列入第二年的境外檢查計(jì)劃，組織生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查。原則上在每五年內(nèi)，對(duì)所有接收資料的企業(yè)/品種的現(xiàn)場(chǎng)檢查覆蓋率達(dá)到100%。

3. 境外生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查工作參照《境外藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查管理辦法(試行)》組織開展。被列入境外檢查計(jì)劃的申請(qǐng)人，應(yīng)當(dāng)按照境外檢查要求完成后續(xù)工作。

4. 境外生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)束后，核查中心將核查結(jié)果轉(zhuǎn)交一致性評(píng)價(jià)辦公室。

5. 涉及改變處方工藝的，應(yīng)參照《藥品注冊(cè)管理辦法》的有關(guān)要求，提出補(bǔ)充申請(qǐng)，按照《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作程序》執(zhí)行。

要注意的是，進(jìn)口仿制藥品的境外現(xiàn)場(chǎng)檢查參照《境外藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查管理辦法(試行)》組織開展。典型常見問題包括：國外企業(yè)部分企業(yè)不研究、不重視我國的藥品相關(guān)法律法規(guī)，不按照相關(guān)規(guī)定進(jìn)行藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理活動(dòng);國外企業(yè)對(duì)出口我國和出口其他國家的產(chǎn)品區(qū)別對(duì)待，降低產(chǎn)品的成本和質(zhì)量控制要求;變更后未及時(shí)向我國藥品監(jiān)管部門申報(bào)或備案;有的企業(yè)以各種理由拒絕、拖延檢查。

第二年檢查數(shù)量不低于30%，五年內(nèi)100%覆蓋，這充分表明了CFDA檢查的態(tài)度和決心，我們必須點(diǎn)贊!

(一)真實(shí)性

開展一致性評(píng)價(jià)工作應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持誠實(shí)守信，確保申報(bào)資料與原始記錄的真實(shí)性，禁止任何虛假行為。

CFDA對(duì)真實(shí)性問題是一票否決的觀點(diǎn)。首先，應(yīng)該從自身做起，保證科研數(shù)據(jù)的真實(shí)性，禁止弄虛作假行為，始終保持科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度從事科研(企業(yè)文化);其次，應(yīng)該建立起內(nèi)部的質(zhì)量管理體系(部門、制度、流程、SOP等)，建立一個(gè)專業(yè)、規(guī)范的內(nèi)審和檢查團(tuán)隊(duì)。第三，從研發(fā)到生產(chǎn)上市各個(gè)環(huán)節(jié)都涉及到真實(shí)性問題，企業(yè)應(yīng)該具有識(shí)別真實(shí)性的能力，如重視供應(yīng)商審計(jì)、重視內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)建立的科學(xué)性合理性，能夠?qū)ν赓彶缓细裎锪虾唾Y料進(jìn)行識(shí)別和分析等，提高抵御風(fēng)險(xiǎn)的能力。

(二)一致性

1.一致性評(píng)價(jià)的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)在取得《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》證書的車間生產(chǎn)，用于生物等效性研究、臨床研究、體外評(píng)價(jià)的產(chǎn)品生產(chǎn)、現(xiàn)場(chǎng)檢查與所抽樣品的生產(chǎn)以及擬供應(yīng)市場(chǎng)產(chǎn)品的商業(yè)化生產(chǎn)的車間應(yīng)當(dāng)一致。

這里的核心詞是“車間”，場(chǎng)地規(guī)定得非常具體。從研發(fā)流程角度順序一般為：體外評(píng)價(jià)的產(chǎn)品(如藥學(xué)研究)、生物等效性研究產(chǎn)品/臨床研究產(chǎn)品、現(xiàn)場(chǎng)檢查批產(chǎn)品(動(dòng)態(tài)考核批)、擬供應(yīng)市場(chǎng)產(chǎn)品(商業(yè)批)，有時(shí)有的批次可能是相同的。這些批次均要有一定的代表性。

2. 現(xiàn)場(chǎng)檢查與所抽樣品的生產(chǎn)批量應(yīng)當(dāng)與擬供應(yīng)市場(chǎng)的商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模(批量)一致，并且與用于生物等效性研究、臨床研究、體外評(píng)價(jià)的產(chǎn)品生產(chǎn)規(guī)模(批量)一致。

這里的核心詞是“批量”，即一致性評(píng)價(jià)的批量不能過小，也不能過大，要把握好一個(gè)度。

3. 用于生物等效性研究、臨床研究、體外評(píng)價(jià)的產(chǎn)品生產(chǎn)、現(xiàn)場(chǎng)檢查與所抽樣品的生產(chǎn)以及擬供應(yīng)市場(chǎng)產(chǎn)品的商業(yè)化生產(chǎn)的工藝、處方、原輔料來源、生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)一致。

這里的“生產(chǎn)工藝、處方、原輔料來源、生產(chǎn)設(shè)備”，即各種生產(chǎn)要素要“成熟”。一致性評(píng)價(jià)要考慮諸多因素，哪些是在過程中可能發(fā)生變化且不可控的，例如原、輔料來源的問題，如何在一致性評(píng)價(jià)中把這些可變風(fēng)險(xiǎn)降到最低?“工藝、處方、設(shè)備” 雖然是不變的、可控的，但也與原輔料屬性密切相關(guān)，所以在一致性評(píng)價(jià)中可以進(jìn)行不同廠家原料、輔料、包材的多批次對(duì)比研究，考慮到今后可能的變更/增加廠家來源等問題。

4. 涉及處方和生產(chǎn)工藝變更的，應(yīng)經(jīng)充分的研究和驗(yàn)證，確保藥品商業(yè)化生產(chǎn)的可行性。必要時(shí)，可對(duì)研究現(xiàn)場(chǎng)開展延伸檢查。

CFDA規(guī)定一致性評(píng)價(jià)過程中涉及處方和生產(chǎn)工藝變更的，要按相應(yīng)的補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)。在研究中，要結(jié)合相關(guān)變更的指導(dǎo)原則、現(xiàn)階段的法規(guī)要求、審評(píng)要求等進(jìn)行相關(guān)研究和驗(yàn)證，延伸檢查往往涉及到原輔料、包材等。在完成藥學(xué)對(duì)比后，可以進(jìn)行BE備案、BE試驗(yàn)，進(jìn)行申報(bào)。

(三)數(shù)據(jù)可靠性

應(yīng)當(dāng)規(guī)范一致性評(píng)價(jià)過程中的記錄與數(shù)據(jù)的管理，保證數(shù)據(jù)記錄準(zhǔn)確真實(shí)、清晰可追溯、原始一致、及時(shí)同步記錄、能歸屬到人、完整持久，并且采取必要的措施確保數(shù)據(jù)可靠性。

一項(xiàng)科學(xué)研究，可靠性或完整性的獲得首先應(yīng)是從上至下，至少應(yīng)包括三方面，即科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)、不造假的態(tài)度(文化)、保證不造假的措施(管理)。在科學(xué)合理的設(shè)計(jì)前提下，應(yīng)堅(jiān)持?jǐn)?shù)據(jù)真實(shí)、可靠的原則，如歐美的ALCOA+CCEA。在態(tài)度正確的前提下，具體措施就是對(duì)記錄的生成、修改、保存、備份、恢復(fù)和輸出等數(shù)據(jù)生命周期內(nèi)的所有操作進(jìn)行管理。ALCOA+CCEA原則是非GMP和GMP監(jiān)管的方向，不僅僅是官方符合性審核對(duì)記錄完整性的基本要求，也是企業(yè)誠實(shí)守信的基礎(chǔ)。監(jiān)管政策正逐向歐美看齊，企業(yè)(部門)需要結(jié)合各自實(shí)際情況進(jìn)行科學(xué)、系統(tǒng)的分析和研究，找出適合自己的方式，即使短期不能建立起來，也要堅(jiān)持逐步完善。

(四)合規(guī)性

1. 一致性評(píng)價(jià)過程應(yīng)當(dāng)在符合藥品相關(guān)法規(guī)和質(zhì)量管理體系的條件下開展，并且具有相應(yīng)的管理規(guī)程，確保工作受控、合規(guī)。

2. 一致性評(píng)價(jià)中涉及的生產(chǎn)和質(zhì)量管理活動(dòng)，應(yīng)當(dāng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及相關(guān)附錄的要求。

研發(fā)階段中的多數(shù)過程是在非GMP條件下進(jìn)行的，但是從現(xiàn)實(shí)和長遠(yuǎn)考慮，各種工作應(yīng)該符合相關(guān)法律、法規(guī)、制度要求，研發(fā)部門應(yīng)結(jié)合實(shí)際情況主動(dòng)制定出較完善的質(zhì)量管理體系和文件體系，并有相應(yīng)的管理規(guī)程和制度，如哪些在非GMP條件進(jìn)行，哪些在符合GMP條件下進(jìn)行，哪些必須在GMP條件下進(jìn)行。研發(fā)階段制劑、分析實(shí)驗(yàn)室的“合規(guī)性”應(yīng)該引起重視，如儀器校驗(yàn)、儀器使用SOP、對(duì)照品和參比制劑使用與保存、生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移、分析方法轉(zhuǎn)移與方法確認(rèn)等，這些應(yīng)與GMP規(guī)定相一致。

制劑產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)中的生產(chǎn)和質(zhì)量管理活動(dòng)，肯定是要遵守《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》要求的。

合規(guī)性不僅僅是一致性評(píng)價(jià)檢查的要求，從長遠(yuǎn)考慮企業(yè)應(yīng)建立一套完善、可行并能夠支持企業(yè)持續(xù)發(fā)展的合規(guī)體系。

(一)一致性

關(guān)注申報(bào)資料與藥學(xué)研究、體外評(píng)價(jià)、生物等效性研究和臨床研究及實(shí)際生產(chǎn)過程中原輔料及內(nèi)包裝材料的來源、成品處方與生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)批量的一致性。

1. 生產(chǎn)所需的原輔料、直接接觸藥品的包裝材料是否具有合法來源，是否與申報(bào)的生產(chǎn)商一致。如有變更，是否進(jìn)行了相應(yīng)的研究評(píng)價(jià)及驗(yàn)證，變更程序是否合規(guī)。

2. 生產(chǎn)工藝及處方是否與申報(bào)的工藝及處方一致。核對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的動(dòng)態(tài)生產(chǎn)處方工藝與申報(bào)資料處方工藝的一致性，檢查生產(chǎn)批量與關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)能力匹配性。

3. 生產(chǎn)批量是否與申報(bào)的批量一致。

4. 用于生物等效性、臨床研究、體外評(píng)價(jià)的藥品的生產(chǎn)過程應(yīng)與生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的動(dòng)態(tài)生產(chǎn)過程以及申報(bào)資料內(nèi)容一致，相關(guān)數(shù)據(jù)、記錄應(yīng)全部保留并具有可追溯性。

一致性檢查中與第四項(xiàng)規(guī)定基本一致。這一環(huán)節(jié)中最重要的就是要核實(shí)生產(chǎn)批量與企業(yè)真實(shí)設(shè)備的生產(chǎn)能力, 設(shè)備間是否匹配,是否給批量生產(chǎn)帶來影響。企業(yè)應(yīng)該根據(jù)自身的實(shí)際情況進(jìn)行充分驗(yàn)證, 確認(rèn)生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備和具體的生產(chǎn)量之間的關(guān)系。

(二)物料系統(tǒng)

物料系統(tǒng)主要圍繞物料的采購、接收、貯存、檢驗(yàn)、放行、發(fā)放、使用、退庫、銷毀全過程進(jìn)行的檢查。

1.供應(yīng)商管理：是否對(duì)原輔料、直接接觸藥品的包裝材料的供應(yīng)商按照管理規(guī)程進(jìn)行審計(jì)。檢查原、輔料和包裝材料的供應(yīng)商審計(jì)規(guī)程、審計(jì)檔案。企業(yè)要固定原輔料包材的來源和質(zhì)量。

2. 原輔料和直接接觸藥品的包裝材料等是否由符合相應(yīng)崗位要求的人員驗(yàn)收和檢驗(yàn)，是否按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)進(jìn)行取樣和檢驗(yàn)，并出具檢驗(yàn)報(bào)告書，是否制按規(guī)定復(fù)驗(yàn)。

檢查原輔料和包裝材料的檢驗(yàn)記錄和檢驗(yàn)報(bào)告，如有內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)提供內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。如有委托檢驗(yàn)，應(yīng)符合相關(guān)規(guī)定，應(yīng)特別關(guān)注批檢驗(yàn)中是否有委托檢驗(yàn)。通常原料檢驗(yàn)必須按照法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)。

3. 原輔料和直接接觸藥品的包裝材料儲(chǔ)存情況，是否制定合理的儲(chǔ)存期限，以保證物料符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。

應(yīng)特別注意原輔料的儲(chǔ)存條件，如需要冷藏的、避光的、充氮的，儲(chǔ)存條件應(yīng)該滿足要求標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。

4. 倉庫物料與產(chǎn)品發(fā)出量、庫存量與實(shí)際生產(chǎn)量是否吻合，物料退庫和銷毀情況。物料生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)賬物平衡情況。對(duì)庫房帳物進(jìn)行檢查，如申報(bào)品種的臺(tái)賬、貨位卡、初始包裝等，與批生產(chǎn)記錄中記錄的一致性。

5. 參比制劑的來源及相關(guān)證明性文件是否符合要求。包括參比制劑來源的全部證明性文件、一次性進(jìn)口相關(guān)證明性材料等。

(三)生產(chǎn)系統(tǒng)

檢查主要圍繞生產(chǎn)過程中生產(chǎn)工藝處方與申報(bào)資料一致性、近期的批生產(chǎn)記錄及相關(guān)的物料發(fā)放記錄、防止污染與交叉污染措施的有效性等。

關(guān)注生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)備、設(shè)施是否符合品種生產(chǎn)的要求，關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)能力是否與品種批量生產(chǎn)相匹配及相關(guān)的工藝驗(yàn)證情況。

1. 處方組成與生產(chǎn)工藝是否與申報(bào)資料一致。是否有相應(yīng)的變更，變更是否進(jìn)行了研究和驗(yàn)證。如有更變，對(duì)變更前后的工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄等進(jìn)行對(duì)比，相關(guān)研究與驗(yàn)證資料和檢查。

2. 廠房與設(shè)施、設(shè)備是否與品種批量生產(chǎn)匹配。重點(diǎn)是設(shè)備的匹配性問題，比如未在設(shè)備性能確認(rèn)后進(jìn)行工藝驗(yàn)證，導(dǎo)致工藝參數(shù)未在設(shè)備確認(rèn)的參數(shù)范圍內(nèi)。

3. 批生產(chǎn)量是否與申報(bào)的/核準(zhǔn)批量一致，是否與驗(yàn)證批次一致，驗(yàn)證數(shù)據(jù)是否支持批量生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)。重點(diǎn)是工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)是否全面合理。檢查工藝驗(yàn)證方案、記錄、報(bào)告。

4. 關(guān)鍵設(shè)備的使用時(shí)間與批生產(chǎn)記錄是否一致。要關(guān)注設(shè)備的運(yùn)行記錄。

5. 批生產(chǎn)記錄是否與申報(bào)工藝一致，批生產(chǎn)記錄關(guān)鍵生產(chǎn)工藝參數(shù)是否在規(guī)定范圍內(nèi)。包括批生產(chǎn)記錄、申報(bào)資料、工藝規(guī)程是否一致，記錄是否在規(guī)定范圍內(nèi)。

6. 不同生產(chǎn)工序所得的產(chǎn)量及必要的物料平衡是否符合要求。

物料平衡計(jì)算目的是確認(rèn)每道工序沒有發(fā)生混淆、差錯(cuò)。物料平衡是否合理，能夠反映生產(chǎn)是否正常，如有偏差能及早發(fā)現(xiàn)，并及時(shí)處理。盡管2010版GMP沒有強(qiáng)制要求每步工序都應(yīng)進(jìn)行物料平衡，但每個(gè)工序都應(yīng)盡可能的進(jìn)行物料平衡的計(jì)算(有時(shí)也可以使收率)。為了得到合理的物料平衡，有時(shí)需結(jié)合法規(guī)限度和統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。

7. 是否有防止污染與交叉污染的措施、是否評(píng)估其措施有效性。

企業(yè)應(yīng)有防止污染和交叉污染的相關(guān)管理程序，按人、機(jī)、料、法、環(huán)五方面進(jìn)行核查，制定有效措施，如廠房建筑布局、防塵措施、壓差、清場(chǎng)、清潔、專用設(shè)備、物料管理等來防止交叉污染。企業(yè)還應(yīng)定期定期檢查防止污染和交叉污染的措施并形成評(píng)估報(bào)告。

8. 如非專線生產(chǎn)，共線生產(chǎn)帶來的風(fēng)險(xiǎn)是否被充分評(píng)估。如為共線生產(chǎn)，應(yīng)以合理的方式對(duì)清潔效果和清潔后殘留等進(jìn)行考察并進(jìn)行科學(xué)分析，對(duì)共線生產(chǎn)帶來的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行充分評(píng)估，確保品種間不會(huì)產(chǎn)生交叉污染。

(四)質(zhì)量控制與質(zhì)量保證系統(tǒng)

除對(duì)實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查外，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧(包括OOS、偏差、變更)、分析方法的建立與驗(yàn)證、藥物溶出度儀確認(rèn)、穩(wěn)定性考察情況、關(guān)鍵質(zhì)量屬性研究數(shù)據(jù)。

1. 檢驗(yàn)儀器是否校驗(yàn)合格并在校驗(yàn)有效期內(nèi)，是否有使用及維護(hù)記錄，記錄時(shí)間與檢測(cè)品種及檢測(cè)時(shí)間是否對(duì)應(yīng)一致。

HPLC、GC、UV、溶出儀等檢驗(yàn)儀器等均應(yīng)校驗(yàn)，并根據(jù)不同類別制定校驗(yàn)計(jì)劃，如可參考USP1058。要保存好相應(yīng)的校驗(yàn)記錄。

2. 是否按規(guī)定留樣并進(jìn)行穩(wěn)定性考察，穩(wěn)定性留樣時(shí)間及數(shù)量、取樣時(shí)間及數(shù)量是否符合要求，穩(wěn)定性研究過程中各時(shí)間點(diǎn)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)是否符合規(guī)定。該留樣所用的直接接觸藥品的包裝材料是否與申報(bào)的/核準(zhǔn)的一致。

需要有相應(yīng)的留樣制度，并進(jìn)行留樣，檢查時(shí)會(huì)查看留樣室等是否符合要求。同時(shí)相關(guān)的留樣報(bào)告、留樣臺(tái)賬、銷毀記錄等同樣也是檢查重點(diǎn)。

3. 質(zhì)量研究各項(xiàng)目(鑒別、檢查、含量測(cè)定)以及方法學(xué)考察內(nèi)容是否完整，各檢驗(yàn)項(xiàng)目中是否記錄了所有的原始數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)格式是否與所用的儀器設(shè)備匹配。

方法學(xué)驗(yàn)證應(yīng)該根據(jù)15版藥典或相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行。對(duì)于微生物限度需注意菌種購買、傳代、使用、銷毀情況;培養(yǎng)基配制、使用情況;微生物限度、無菌檢查、陽性對(duì)照情況等。

4. 藥典對(duì)照品、其他來源的外購對(duì)照品或自制對(duì)照品的來源及原始證明性材料是否符合要求。如為工作對(duì)照品，是否有完整的標(biāo)化記錄。

對(duì)照品的采購、標(biāo)定、驗(yàn)收、使用、保存各個(gè)環(huán)節(jié)的證明性材料都是檢查重點(diǎn)。此外，開瓶日期、領(lǐng)用和使用臺(tái)賬、與檢驗(yàn)記錄的對(duì)應(yīng)性需特別關(guān)注，標(biāo)定過程也要符合國家有關(guān)的規(guī)定。

5. 參比制劑的來源及原始證明性材料是否符合要求，是否考察了與一致性評(píng)價(jià)緊密相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，如性狀、晶型(原料)、水分、溶出度、含量、有關(guān)物質(zhì)等。參比制劑的來源及原始證明性材料是檢查重點(diǎn)，關(guān)鍵質(zhì)量屬性是否全面，研究相關(guān)記錄是否一致需特別關(guān)注。

6.偏差調(diào)查及處理是否合理及其有效性。

偏差來源與多種情況，無論在研發(fā)階段還是QC階段企業(yè)應(yīng)制定偏差調(diào)查及處理制度，在工藝驗(yàn)證、批檢驗(yàn)、穩(wěn)定性檢驗(yàn)等中出現(xiàn)的偏差是檢查重點(diǎn)。

7. 質(zhì)量?jī)?nèi)控標(biāo)準(zhǔn)制定是否合理，不低于現(xiàn)行的技術(shù)指導(dǎo)原則與藥典的要求。原輔料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)建立應(yīng)參考國內(nèi)國外藥典及廠家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，進(jìn)行充分的研究與驗(yàn)證。

8. 關(guān)注穩(wěn)定性考察的加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)情況，應(yīng)檢查與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)性的分析數(shù)據(jù)(如溶出度、含量、單雜、總雜等項(xiàng)目的趨勢(shì)報(bào)告)。加速、長期試驗(yàn)條件，樣品數(shù)量，穩(wěn)定性試驗(yàn)箱，取樣計(jì)劃、穩(wěn)定性考察報(bào)告等是檢查重點(diǎn)。此外，還應(yīng)注意中間產(chǎn)品的貯藏期限問題。

(五)數(shù)據(jù)可靠性

關(guān)注申報(bào)資料中數(shù)據(jù)的真實(shí)性與可靠性，申報(bào)數(shù)據(jù)與原始數(shù)據(jù)的一致性，確保準(zhǔn)確真實(shí)、清晰可追溯、原始一致、及時(shí)同步記錄、能歸屬到人、完整持久。

關(guān)注為保證數(shù)據(jù)真實(shí)、可靠、可追溯，是否采取了有效的措施和管理方法防止數(shù)據(jù)的修改、刪除、覆蓋等。

1. 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的用戶分級(jí)管理與權(quán)限設(shè)置是否合理。

2. 計(jì)算機(jī)化分析儀器是否開啟審計(jì)追蹤功能。

3. 原始電子數(shù)據(jù)是否與申報(bào)的紙質(zhì)數(shù)據(jù)一致。

4. 質(zhì)量研究及穩(wěn)定性試驗(yàn)原始試驗(yàn)圖譜是否真實(shí)可信;是否有篡改圖譜信息、一圖多用的現(xiàn)象;是否存在修改進(jìn)樣時(shí)間，刪除不合格數(shù)據(jù)等問題;IR、UV、HPLC、GC等具數(shù)字信號(hào)處理系統(tǒng)打印的圖譜是否具有可追溯的關(guān)鍵信息(如帶有保存路徑的圖譜原始數(shù)據(jù)挖掘名和數(shù)據(jù)采集時(shí)間)，各圖譜的電子版是否保存完好，是否有備份及備份記錄。

5. 是否制定了相關(guān)規(guī)定對(duì)數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、采集、記錄、處理、審核、報(bào)告、存儲(chǔ)、存檔、銷毀等過程進(jìn)行管理。

國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2015年5月26日發(fā)布了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)和確認(rèn)與驗(yàn)證兩個(gè)附錄，自2015年12月1日起實(shí)施。對(duì)于這兩個(gè)新附錄的實(shí)施，企業(yè)應(yīng)積極學(xué)習(xí)并進(jìn)行相關(guān)培訓(xùn)，根據(jù)法規(guī)要求制定相應(yīng)的管理規(guī)程，采取貫徹措施，如對(duì)計(jì)算機(jī)設(shè)置訪問權(quán)限、設(shè)置登錄賬號(hào)和密碼管理、對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行備份等。常見問題包括：沒有計(jì)算機(jī)專業(yè)人員進(jìn)行管理、缺少相關(guān)制度文件、有些儀器設(shè)備不具有審計(jì)追蹤功能、對(duì)數(shù)據(jù)備份及備份方式不夠重視、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的驗(yàn)證未進(jìn)行等?！熬W(wǎng)絡(luò)版”不是萬能的，相關(guān)的配套制度同等重要。

(一)生產(chǎn)過程及條件經(jīng)實(shí)地確證，以及對(duì)生產(chǎn)過程中原始記錄、數(shù)據(jù)進(jìn)行審查，未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題、且同時(shí)滿足以下要求的，核查結(jié)論判定為“通過”：

1. 申請(qǐng)人能證明申報(bào)資料、接受檢查資料的真實(shí)性;

2. 經(jīng)現(xiàn)場(chǎng)檢查核實(shí)，藥品的處方、生產(chǎn)工藝、批量、原輔料來源以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與用于生物等效性研究、臨床研究、體外評(píng)價(jià)的產(chǎn)品及申報(bào)資料一致的。

真實(shí)性、一致性沒有問題的通過的可能性很大，GMP符合性與企業(yè)的生產(chǎn)質(zhì)量體系有關(guān)，除非具有重大缺陷，否則估計(jì)通過的可能性還是很大的?！皯B(tài)度決定一切”，“一致性評(píng)價(jià)”并不是“一次性評(píng)價(jià)”，對(duì)企業(yè)來講這雖然是在補(bǔ)歷史的課，但是這也是加速發(fā)展的必然過程，相信凡是付出的必將有所回報(bào)!

(二)現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)以下問題之一的，核查結(jié)論判定為“不通過”：

1.發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題;

2.藥品的處方、生產(chǎn)工藝、批量、原輔料來源以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與生物等效性研究、臨床研究、體外評(píng)價(jià)產(chǎn)品及申報(bào)資料存在不一致;

3.生產(chǎn)過程嚴(yán)重不符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》;

4.申請(qǐng)人不配合檢查，導(dǎo)致無法繼續(xù)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。