藥物雜質(zhì)研究與控制是一項系統(tǒng)工程，需要以雜質(zhì)譜分析為主線，安全性為核心，按照風(fēng)險控制的策略，將雜質(zhì)研究與CMC各項研究，乃至藥理毒理及臨床安全性研究等環(huán)節(jié)關(guān)聯(lián)思考、綜合考慮，而不僅僅拘泥于提供準確分析數(shù)據(jù)的傳統(tǒng)思維，不是一項孤立的分析工作。

CTD(Common Technical Document)申報格式體現(xiàn)了過程控制和終點控制相結(jié)合、研究和驗證相結(jié)合、全面系統(tǒng)的藥品質(zhì)量控制理念，更加符合雜質(zhì)研究與控制的基本規(guī)律和邏輯思路。

自2011年4月起，藥審中心陸續(xù)發(fā)布了多項有關(guān)CTD格式及技術(shù)審評的相關(guān)要求及電子刊物，對于國內(nèi)研發(fā)單位正確理解CTD格式內(nèi)含的基本精神起到了一定的促進作用，但就目前階段的申報情況看，有些申報資料在雜質(zhì)研究方面仍存在一些不足，僅僅是形式上的CTD格式，尚未實質(zhì)性貫徹CTD的基本邏輯思路。

以下是針對目前CTD申報資料中雜質(zhì)研究相關(guān)問題的一些考慮。

CTD格式中雜質(zhì)控制的考慮要體現(xiàn)在CMC的各個環(huán)節(jié)，而不是僅僅局限在“質(zhì)量控制”模塊。

如制劑的原輔料控制中，原輔料的選擇與控制要考慮以符合制劑質(zhì)量要求(雜質(zhì)等)為核心，必要時進行精制處理并制定內(nèi)控標(biāo)準;關(guān)鍵工藝步驟及參數(shù)的確立、工藝開發(fā)過程等要考慮以雜質(zhì)是否得到有效控制為重點關(guān)注之一;制劑相關(guān)特性中要體現(xiàn)與原研產(chǎn)品雜質(zhì)譜等的對比情況;包材、貯藏條件以及有效期的確立等也要以雜質(zhì)是否處于安全合理的可控范圍內(nèi)為核心等等。

實際上這正是源頭控制、過程控制與終點控制相結(jié)合的雜質(zhì)控制理念的體現(xiàn)，在研發(fā)工作及申報資料的整理中都需要針對性的貫徹實施。

問題與案例

有些申報資料在某種程度上未能充分體現(xiàn)雜質(zhì)研究的整體性，對雜質(zhì)控制措施僅強調(diào)了終點控制措施，尚未充分體現(xiàn)源頭控制與過程控制的基本思路，具體表現(xiàn)在如下方面：

(1)制劑雜質(zhì)控制受制于原料藥質(zhì)控水平的約束，以目前國內(nèi)批準的原料藥雜質(zhì)水平現(xiàn)狀為由，未能根據(jù)該品當(dāng)前雜質(zhì)控制的水平與趨勢，對原料藥提出較為嚴格的針對性的雜質(zhì)控制要求，并進行質(zhì)量內(nèi)控，因而難以確保制劑雜質(zhì)控制水平與目前國際水平相適應(yīng);

(2)在論述說明制劑相關(guān)特性時，未提供與原研產(chǎn)品雜質(zhì)譜的對比分析情況;

(3)關(guān)鍵工藝步驟及參數(shù)的確立、工藝開發(fā)過程相關(guān)內(nèi)容中未詳細說明雜質(zhì)譜的變化情況，缺失關(guān)鍵質(zhì)量數(shù)據(jù)的支持。

CTD格式的特點之一是研究內(nèi)容模塊化呈現(xiàn)，但需關(guān)注雜質(zhì)分析與控制的系統(tǒng)性與整體性，不能割裂各項內(nèi)容的必然聯(lián)系和有機統(tǒng)一。

比如對原料藥而言，雜質(zhì)分析與控制的相關(guān)內(nèi)容會分布在分析方法(3.2.S.4.2)、方法學(xué)驗證(3.2.S.4.3)、雜質(zhì)對比研究與雜質(zhì)譜分析(3.2.S.4.5)、雜質(zhì)情況分析總結(jié)(3.2.S.3.2)、樣品檢測與數(shù)據(jù)積累(3.2.S.4.4)、控制限度(2.3.S.4.1)等各模塊中，但雜質(zhì)研究又是一項系統(tǒng)工程，具有統(tǒng)一的整體性，因此，不要因為申報資料格式的模塊化而人為割裂各項研究內(nèi)容的相互聯(lián)系，甚至遺漏相關(guān)研究內(nèi)容，要高度關(guān)注雜質(zhì)分析與控制的系統(tǒng)性與整體性，將雜質(zhì)研究與控制的全部內(nèi)容和信息體現(xiàn)在相應(yīng)模塊中。

如詳細的雜質(zhì)研究報告可以體現(xiàn)在3.2.S.4.5中;3.2.S.3.2要報告雜質(zhì)研究的結(jié)果;雜質(zhì)分析方法的篩選、研究與驗證內(nèi)容要在3.2.S.4.3中體現(xiàn);對仿制藥而言，雜質(zhì)限度確定的論證與依據(jù)需要在與原研產(chǎn)品進行全面的雜質(zhì)譜對比研究基礎(chǔ)上進行論證說明，因此，與原研產(chǎn)品的對比研究及結(jié)論要在3.2.S.4.5中體現(xiàn)。

問題與案例

有些申報資料忽視了各項研究間的關(guān)聯(lián)性，未能充分突出仿制藥研發(fā)的特點，具體體現(xiàn)如下：

(1)對分析方法的來源沒有足夠明確的說明，在分析方法的篩選、優(yōu)化等方面做了哪些研究等信息缺失，只有方法學(xué)驗證內(nèi)容，缺失方法學(xué)篩選研究的相關(guān)信息;

(2)沒有比較說明采用的雜質(zhì)分析方法與USP、BP/EP、JP等藥典同品種分析方法相比有哪些區(qū)別和優(yōu)勢，未能從分析方法、雜質(zhì)控制種類及限度要求等方面的比較情況評估擬定質(zhì)量標(biāo)準的雜質(zhì)控制水平;

(3)缺失放行標(biāo)準質(zhì)控限度確定的依據(jù)進行論述，3.2.S.4.5中只對貨架期標(biāo)準限度的確定進行了相關(guān)說明，未從雜質(zhì)來源與特點、數(shù)據(jù)積累、穩(wěn)定性考察等角度論述放行標(biāo)準中相關(guān)限度確定的依據(jù)。

從雜質(zhì)譜分析入手確立科學(xué)的雜質(zhì)研究基本思路。雜質(zhì)譜包括藥物中所有雜質(zhì)的種類、來源及特性等信息，通過雜質(zhì)譜分析較為全面地掌握產(chǎn)品中雜質(zhì)概貌(種類、含量、來源和結(jié)構(gòu)等);有針對性地選擇合適的雜質(zhì)分析方法，以確保雜質(zhì)的有效檢出和確認;通過與原研產(chǎn)品雜質(zhì)譜的對比研究，根據(jù)各相應(yīng)雜質(zhì)的一致性求證，或跟蹤雜質(zhì)譜對安全性試驗或臨床試驗結(jié)果產(chǎn)生的影響，評估各雜質(zhì)的安全性風(fēng)險和可接受水平;結(jié)合規(guī)?；a(chǎn)時雜質(zhì)譜的變化情況，確立安全合理的雜質(zhì)控制水平。

基于雜質(zhì)譜分析的雜質(zhì)研究是一種“以源為始”的主動思維模式，以“質(zhì)量源于設(shè)計”的觀點，從雜質(zhì)來源入手，從制備工藝、化學(xué)結(jié)構(gòu)、處方組成的分析出發(fā)，評估、預(yù)測產(chǎn)品中可能存在的及潛在的副產(chǎn)物、中間體、降解物以及試劑、催化劑殘留等大體的雜質(zhì)概況，輔以適當(dāng)?shù)膹娭平到?、對照物質(zhì)的加入等驗證的手段，考證建立的分析方法是否能夠?qū)⑺鼈冎鹨粰z出，并進行相應(yīng)的方法學(xué)驗證工作;

相比之下，傳統(tǒng)的雜質(zhì)研究是一種“以終為始”的被動行為和逆向思維模式，從雜質(zhì)分析的結(jié)果出發(fā)，僅從建立的某種檢測方法所檢出的有關(guān)物質(zhì)中歸屬其來源情況，而未充分分析與驗證可能存在的潛在雜質(zhì)情況，建立的分析方法能否全面檢出這些雜質(zhì)，故容易出現(xiàn)雜質(zhì)漏檢的情況，難以全面掌握產(chǎn)品的雜質(zhì)譜。

問題與案例

雜質(zhì)譜分析表明某原料藥所采用的合成路線會產(chǎn)生具有遺傳毒性的雙疊氮雜質(zhì)ROX，但最初建立的分析方法未檢出該雜質(zhì)，但不能確定是產(chǎn)品中的確不存在該雜質(zhì)，還是建立的分析方法不能有效檢出該雜質(zhì)，經(jīng)定向制備該雜質(zhì)，采用標(biāo)準加入法有針對性的分析考查，采用改進后分析方法在正常產(chǎn)品中檢測到該物質(zhì)，盡管其含量極低，考慮到其較強的毒性情況，質(zhì)量標(biāo)準中仍作為特定雜質(zhì)予以嚴格控制，保證了其臨床應(yīng)用的安全性。因此，基于雜質(zhì)譜分析的雜質(zhì)研究是一種相對科學(xué)的思維模式，對于有效掌控雜質(zhì)安全性風(fēng)險具有重要意義。

分析方法的驗證應(yīng)具備針對性和全面性。雜質(zhì)的微量性和復(fù)雜性，使得檢測方法的專屬性、靈敏度和準確度十分關(guān)鍵。雜質(zhì)分析方法的對象是各個潛在的雜質(zhì)，因此，其分析方法的驗證需要根據(jù)不同雜質(zhì)的特點綜合設(shè)計驗證方案，進行有針對性的規(guī)范驗證。

問題與案例

一些申報資料中對雜質(zhì)分析方法的靈敏度、準確度等僅僅針對主藥化合物進行驗證，仍無法說明是否適用于相關(guān)雜質(zhì)的檢出和定量。如下是某藥物有關(guān)物質(zhì)測定方法學(xué)驗證總結(jié)，基本體現(xiàn)了方法學(xué)驗證的針對性與全面性，建議參考。

雜質(zhì)限度的確定應(yīng)符合相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求。在分析方法相同的情況下，各特定雜質(zhì)應(yīng)不超過同品種或同類品種法定標(biāo)準的相應(yīng)限度;非特定雜質(zhì)應(yīng)采用LC/UV、LC/MS、PDA等多種方法與原研產(chǎn)品或ICH成員國產(chǎn)品進行雜質(zhì)比較，說明各雜質(zhì)與原研產(chǎn)品的一致性，相同雜質(zhì)限度可參考ChP、USP、BP/EP、JP等藥典同品種最嚴格的單個雜質(zhì)限度確定;與原研產(chǎn)品不同的雜質(zhì)，即新增雜質(zhì)，建議按雜質(zhì)指導(dǎo)原則進行研究，并采用相對保留時間的方式作為特定雜質(zhì)進行逐個控制，控制限度建議不超過指導(dǎo)原則的鑒定限度;如采用相對保留時間方式對相關(guān)雜質(zhì)進行針對性控制，需對方法耐用性進行深入研究，在此基礎(chǔ)上標(biāo)準中規(guī)定色譜柱品牌、長短、內(nèi)徑、填料的粒徑、柱溫以及主成分和相關(guān)特定雜質(zhì)的保留時間等信息，以保證檢驗方法的可行性和重現(xiàn)性。

問題與案例

頭孢唑林鈉已收載入現(xiàn)行版EP、BP、USP和中國藥典2010年版。其中USP35采用HPLC梯度洗脫法，檢測波長210nm和254nm,以相對保留時間定位15種特定雜質(zhì)，并用校正因子控制各特定雜質(zhì)限度分別不得過0.5%-1.0%，其他未知單雜不得過0.1%，總雜不得過3.5%。表明本品雜質(zhì)情況較為復(fù)雜且需嚴格控制。而一些申報資料采用HPLC等度洗脫、單波長檢測，未進行不同方法檢出能力的比較，未能充分利用現(xiàn)行版國外藥典同品種標(biāo)準中雜質(zhì)控制信息，考察采用的分析方法能否有效檢出產(chǎn)品中可能存在的各種潛在雜質(zhì)，以及產(chǎn)品中實際存在的雜質(zhì)情況，僅控制雜質(zhì)A和E分別不得過0.5%和1.0%，其他單雜均不得過1.0%，總雜不得過3.5%。故研究資料尚不能充分說明產(chǎn)品雜質(zhì)是否得到有效控制。

藥品中的雜質(zhì)是否得到全面準確的控制，直接關(guān)系到藥品的臨床安全性，因此，雜質(zhì)研究與控制是藥品質(zhì)量控制研究的重要內(nèi)容之一。目前來講，基于雜質(zhì)譜分析的雜質(zhì)控制是“質(zhì)量源于設(shè)計”基本理念在雜質(zhì)研究與控制中的具體實踐，對于有效掌控雜質(zhì)安全性風(fēng)險具有重要意義。