近日，合全藥業(yè)原料工藝研發(fā)團(tuán)隊與阿斯利康（AstraZeneca）在美國化學(xué)會（ACS）刊物The Journal of Organic Chemistry（JOC）在線發(fā)表題為“Exploration of a Nitromethane-Carbonylation Strategy during Route Design of an Atropisomeric KRASG12C?inhibitor”的論文。JOC是有機(jī)合成領(lǐng)域的權(quán)威刊物之一。
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KRASG12C突變與肺癌有緊密聯(lián)系。本篇文章所介紹的化合物1能特異結(jié)合在KRAS蛋白的GTPase結(jié)構(gòu)域上的半胱氨酸殘基，抑制KRASG12C的活性。由于KRAS蛋白在人體內(nèi)的作用類似于分子開關(guān)，可激活或抑制下游一系列與癌細(xì)胞生長和繁殖相關(guān)的信號通路?；衔?作為KRASG12C的特異性抑制劑，針對治療癌癥具有潛在作用。
化合物1原路線可用于克級規(guī)模的API合成，但應(yīng)用至大規(guī)模生產(chǎn)會面臨：反應(yīng)步數(shù)多、產(chǎn)率低、Gould-Jacobs高溫（200℃）關(guān)環(huán)引起安全問題、以及需要超臨界流體色譜分離等。基于此，合全原料藥工藝研發(fā)團(tuán)隊與阿斯利康合作，對關(guān)鍵中間體哌嗪2和喹啉3的原路線進(jìn)行了工藝優(yōu)化，并最終實現(xiàn)了公斤級生產(chǎn)。以下將簡要介紹研究團(tuán)隊如何解決這兩個痛點。
1.減少官能團(tuán)保護(hù)，優(yōu)化氧化反應(yīng)，實現(xiàn)安全放大、收率提高
原路線中，關(guān)鍵中間體哌嗪2需通過10步反應(yīng)合成，總收率為10~15%。而在公斤級的合成中遇到諸如，選擇性的脫Boc重現(xiàn)性較差、一些中間體難以分離純化、以及收率低等挑戰(zhàn)。
通過I2/NaBH4代替BH3還原酰胺，收率明顯提升且后處理容易，得到的中間體7可直接連投到下一步上Boc保護(hù)得到中間體11。而為減少反應(yīng)步數(shù)，研究人員通過優(yōu)先TEMPO氧化醇得到羧酸，然后基于SOCl2/DMF的條件得到一個N-酸酐的結(jié)構(gòu)，這樣的設(shè)計方案減少了反應(yīng)步數(shù)的同時，充分有效地利用了Boc官能團(tuán)。最后N-酸酐的結(jié)構(gòu)在甲醇中開環(huán)得到關(guān)鍵中間體哌嗪2。相比較原路線，新路線反應(yīng)步數(shù)優(yōu)化至7步，同時具有原子利用率高、純化分離簡單等優(yōu)點。
2.避免高溫反應(yīng)帶來的安全隱患以及超臨界流體色譜分離步驟
關(guān)鍵中間體喹啉3在原有的合成路線中，需通過Gould-Jacobs高溫（200°C）關(guān)環(huán)，然后經(jīng)過Suzuki耦聯(lián)反應(yīng)得到阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，最終經(jīng)過SFC分離得到。而出于安全和經(jīng)濟(jì)角度的考慮，研究人員便優(yōu)先引進(jìn)Suzuki耦聯(lián)步驟得到中間體14苯胺，接著通過一系列手性酸篩選，確認(rèn)（（+）-3-Br-10-CSA）拆分效果好，通過碘在苯胺中引入碘原子，以及插羰等一系列的反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體喹啉3。這種新的路線有效避免了高溫反應(yīng)帶來的安全隱患，同時避免了費用高且耗時長的SFC分離步驟。
3.結(jié)語
該篇文章體現(xiàn)了合全藥業(yè)原料藥工藝研發(fā)團(tuán)隊又一次通過領(lǐng)先的技術(shù)平臺能力，成功地重新設(shè)計并優(yōu)化原料藥分子合成路線。團(tuán)隊緊跟學(xué)術(shù)前沿研究，不斷嘗試，基于藥品全生命周期管理與考量，最終設(shè)計出了一條全新的、可放大的、符合安全生產(chǎn)理念的新合成路線，在賦能客戶項目的同時，也推動了API有機(jī)合成技術(shù)的進(jìn)步
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