局部麻醉藥物的毒性反應(yīng)和脂肪乳的治療作用

局部麻醉藥通過抑制快速鈉通道及抑制位于大腦皮質(zhì)的通路中的Y氨基丁酸來阻止神經(jīng)傳遞。局部麻醉藥分為酰胺類和酯類，它們通過不同的機(jī)制代謝。酯類通過血漿中假性膽堿酯酶代謝，酰胺類通過肝臟代謝。重要的是局部麻醉藥的毒性是累加的。因此，當(dāng)要聯(lián)合使用兩種局部麻醉藥時(shí)，必須仔細(xì)確定局部麻醉藥的最大劑量，同時(shí)記住每種藥物的總比例。

自從第一次將可卡因用于醫(yī)學(xué)以來，就有關(guān)于其對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)不良反應(yīng)的報(bào)道。1885年，發(fā)表了4篇嚴(yán)重不良事件的文章，其中包括死亡。1924年，Mayer發(fā)表的1篇文章提高了醫(yī)務(wù)人員對(duì)局部麻醉藥毒性反應(yīng)的認(rèn)識(shí)，這篇文章報(bào)道了40例與局部麻醉有關(guān)的死亡事故。

在兒科患者中，局部麻醉藥毒性相對(duì)少見。在一項(xiàng)大規(guī)模的系列研究中，研究人員回顧了在兒童群體中所出現(xiàn)的局部麻醉藥的并發(fā)癥，Giaufre等指出硬膜外注射局部麻醉藥后并發(fā)癥發(fā)生率為每10000例有4例發(fā)生全身毒性反應(yīng)。在這個(gè)研究中，沒有發(fā)現(xiàn)全身毒性與周圍神經(jīng)阻滯相關(guān)。

在更嚴(yán)重的心臟毒性出現(xiàn)之前，通常會(huì)先出現(xiàn)神經(jīng)毒性。在清醒的患者中，耳鳴、口腔中的金屬味和外周刺痛是常見的初始癥狀。隨著局麻藥血液濃度的增加，一些患者會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)性抽搐，隨后某些患者還會(huì)發(fā)生癲癇。在那些進(jìn)展為心臟毒性的患者中，通常表現(xiàn)為心律失常和低血壓，最終導(dǎo)致循環(huán)系統(tǒng)衰竭。1955年，MeClenahan報(bào)道了第1例兒童在服用地布卡因片劑后出現(xiàn)局麻藥中毒死亡的病例。該兒童出現(xiàn)一種復(fù)雜而廣泛的心動(dòng)過緩，并對(duì)碳酸氫鈉和其他藥物的常規(guī)治療無效。

2006年，Rosenblatt等報(bào)道了1例可能由布比卡因所致的心搏驟?；颊咧?，在復(fù)蘇期間首次使用了20%脂肪乳劑，并獲得成功。Weinberg等在1998年提出了使用脂質(zhì)乳劑的基本原理，并在大鼠和隨后的狗中進(jìn)行了初步研究，證明輸注脂質(zhì)物質(zhì)既提高了心臟毒性的閾值，又增加了接受大劑量單次靜脈注射布比卡因的嚙齒動(dòng)物的存活率。Ludot等報(bào)道了第1例兒童局麻藥中毒后成功復(fù)蘇的病例報(bào)告，這名13歲的兒童在全身麻醉下接受了腰叢神經(jīng)阻滯，在注射利多卡因、羅哌卡因、腎上腺素后15min出現(xiàn)室性心動(dòng)過速。在早期復(fù)蘇期間檢測(cè)血漿局部麻醉藥濃度后，發(fā)現(xiàn)該患兒是局部麻醉藥中毒。在給予脂肪乳劑2min內(nèi)，心律恢復(fù)到正常的竇性心律。動(dòng)物和人類的臨床經(jīng)驗(yàn)證明，全身性局部麻醉藥過量后，靜脈注射脂

肪乳劑可升高致死閾值并降低死亡率。這一發(fā)現(xiàn)在成人和兒童麻醉管理方面是一個(gè)重要進(jìn)展，而以往CPB一直是成人和兒童局部麻醉藥過量后繼發(fā)CA的最后治療手段。

Weinberg的“脂質(zhì)庫”理論認(rèn)為，脂肪乳劑可將局部麻醉藥隔離在血漿脂質(zhì)組分中，從而將組織與毒性作用隔離。另外，脂肪乳劑還可以逆轉(zhuǎn)布比卡因引起的心臟抑制作用，對(duì)心臟產(chǎn)生直接的正性肌力作用。

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▲脂質(zhì)乳劑輸注的血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)

顯示了大約12min的大鼠動(dòng)脈壓變化。B表示在20s內(nèi)靜脈注射布比卡因20mg/kg。R表示通過閉合胸腔按壓進(jìn)行復(fù)蘇。L1表示注射30%脂質(zhì)乳劑5ml/kg，持續(xù)10s。血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)發(fā)生在第二次脂質(zhì)注射后，即L2處。

顯然，已有文獻(xiàn)都支持早期使用脂肪乳劑治療局部麻醉藥中毒。與其坐等病情發(fā)展到心律失常，還不如盡快使用脂肪乳劑治療。Weinberg建議脂肪乳劑應(yīng)在局麻藥中毒的最早期癥狀出現(xiàn)時(shí)使用，如在出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)體征和癥狀時(shí)及在出現(xiàn)更嚴(yán)重的心臟表現(xiàn)之前。隨后，Shah等報(bào)道了1例脂肪乳劑成功應(yīng)用的案例，患者是1名骶管阻滯后推測(cè)發(fā)生局部麻醉藥毒性反應(yīng)的40日齡嬰兒。

2010年，美國區(qū)域麻醉和疼痛醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)發(fā)布了預(yù)防和治療局部麻碎藥毒性反應(yīng)的指南。根據(jù)Weinberg的建議，在最初的30min內(nèi)可以重復(fù)給予20%的脂肪乳劑1.5ml/kg，最大劑量可達(dá)10ml/kg。在恢復(fù)竇性心律后，應(yīng)繼續(xù)輸注20%脂肪乳劑，速率為0.25ml/（kg·min)，直至血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)。由于局部麻醉藥全身毒性的后遺癥可能會(huì)持續(xù)存在或在最初給予局部麻醉藥后仍會(huì)復(fù)發(fā)，因此常常需要輸注脂肪乳劑。鑒于這種可能性，對(duì)患者的監(jiān)測(cè)應(yīng)至少持續(xù)12h，特別是在有證據(jù)表明存在嚴(yán)重的心血管損害的情況下。

人體試驗(yàn)結(jié)果表明，脂肪乳劑(Intralipid)是治療高血藥濃度羅哌卡因和布比卡因?qū)е碌男呐K毒性的有效治療方法，即使是對(duì)常規(guī)復(fù)蘇無效的患者。長效局麻藥在脂肪乳劑中的溶解度與脂肪乳劑的高結(jié)合力解釋了它們治療臨床毒性反應(yīng)的療效。長鏈甘油三酯乳劑Intralipid的效果是50/50中長鏈Medialipide乳劑的2.5倍。除最近使用20%的脂肪乳輸注成功治療一名13歲健康兒童使用羅哌卡因和利多卡因進(jìn)行腰大肌間隙阻滯后室性心律失常的病例外，兒科尚無相關(guān)數(shù)據(jù)。事實(shí)上，脂肪乳劑1.5ml/kg靜脈推注，繼以0.5~1ml/(kg·min)劑量輸注，結(jié)合常規(guī)復(fù)蘇，對(duì)治療兒童局麻藥的心臟毒性應(yīng)當(dāng)是有效的。

建議通過中心靜脈導(dǎo)管輸注脂肪乳劑，在沒有中心靜脈導(dǎo)管的情況下，也可以使用外周靜脈。推薦20%脂肪乳劑的初始劑量為1.5ml/kg，注射時(shí)間大于1min，隨即注射阿托品10~20μgkg和小劑量腎上腺素10μg/kg，以限制心率增加造成的危害。不應(yīng)中斷胸部按壓。脂肪乳劑可重復(fù)推注，最大輸注劑量可達(dá)4m/(kg·min)。脂肪乳劑輸注應(yīng)維持在0.5ml(kg·min)的速度，直至血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)。

脂肪乳劑是局麻藥中毒的解毒劑，其成本低，保質(zhì)期長達(dá)1年，在緊急情況時(shí)應(yīng)可隨時(shí)取用。局麻藥嚴(yán)重毒性反應(yīng)管理指南指出，所有醫(yī)院，特別是在使用局麻藥的科室，都應(yīng)常備脂肪乳劑。

在挽救生命的同時(shí)，靜脈脂肪乳劑的不良反應(yīng)也有報(bào)道。最近，一篇涉及100多項(xiàng)研究的系統(tǒng)綜述表明，與靜脈注射脂肪乳劑相關(guān)的不良反應(yīng)包括急性腎損傷、心搏驟停、通氣/血流比例失調(diào)、急性肺損傷、靜脈血栓栓塞、超敏反應(yīng)、脂肪栓塞、脂肪超載綜合征、胰腺炎、體外循環(huán)機(jī)回路阻塞、過敏反應(yīng)和感染易感性增加。不良反應(yīng)似乎與輸注脂肪乳劑的總劑量和輸注速度成正比。

研究人員對(duì)局部麻醉藥過量后在復(fù)蘇期間使用的傳統(tǒng)藥物的作用進(jìn)行了研究并得出了結(jié)果。有證據(jù)表明，單劑量10μg/kg或更大劑量的腎上腺素會(huì)阻礙基于脂肪乳劑的復(fù)蘇。劑量反應(yīng)試驗(yàn)表明，小劑量腎上腺素（1~2.5μg/kg)可能有利于快速復(fù)蘇，但是較大劑量的腎上腺素似乎對(duì)代謝和血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)均產(chǎn)生不利影響。盡管用大劑量腎上腺素治療的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物比鹽水或脂質(zhì)治療的對(duì)照組更早地恢復(fù)循環(huán)，但這種早期的循環(huán)恢復(fù)并未轉(zhuǎn)化為持續(xù)的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，事實(shí)上，這反而促進(jìn)了它們的死亡。同樣，在豬身上進(jìn)行的研究表明，給予血管加壓素、腎上腺素及脂質(zhì)治療后，腎上腺素組的豬并未提高生存率。盡管丙泊酚是用10%的脂質(zhì)乳劑配制而成，但不應(yīng)將其用作脂肪乳劑的替代品，因?yàn)橹旅鼊┝康谋捶硬趴赡苓_(dá)到脂肪乳劑的治療劑量。另外，丙泊酚還會(huì)引起劑量相關(guān)的心動(dòng)過緩和低血壓，在局部麻醉藥中毒的情況下會(huì)進(jìn)一步加重心肌損害。

局麻藥毒性反應(yīng)的預(yù)防是至關(guān)重要的，預(yù)防手段包括：仔細(xì)選擇局麻藥種類和劑量、注射前回抽、分次給藥、使用超聲來預(yù)防血管內(nèi)注射。