2015 年 8 月，國(guó)務(wù)院發(fā)布《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》( 國(guó)發(fā)〔2015〕44號(hào)) ［1］，自此我國(guó)全面啟動(dòng)了仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)工作，并明確藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)將其產(chǎn)品按照規(guī)定的方法與參比制劑進(jìn)行質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)。仿制藥的一致性評(píng)價(jià)與參比制劑密切相關(guān)，參比制劑是仿制藥研發(fā)的起點(diǎn)，也是仿制藥研發(fā)的終點(diǎn)，已經(jīng)成為藥品研發(fā)和審評(píng)的標(biāo)桿。
對(duì)于參比制劑遴選原則的正確理解和應(yīng)用，有利于從源頭理清研發(fā)思路，推動(dòng)仿制藥研發(fā)和一致性評(píng)價(jià)的高效開展。本文通過分析中美兩國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于參比制劑的管理方式，從而對(duì)于我國(guó)化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與管理進(jìn)行回顧與討論，進(jìn)一步明晰化學(xué)仿制藥參比制劑的遴選原則。
一、中國(guó)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)參比制劑相關(guān)政策梳理
參比制劑是指經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)管部門評(píng)估確認(rèn)的仿制藥研制使用的對(duì)照藥品，其遴選與公布應(yīng)按照國(guó)家藥品監(jiān)管部門相關(guān)規(guī)定執(zhí)行［2］。在我國(guó)，一般采用境內(nèi)外首個(gè)獲批上市且具有完整和充分安全性、有效性數(shù)據(jù)的原研藥品或在美國(guó)、日本或歐盟等批準(zhǔn)上市并獲得參比制劑地位的國(guó)際公認(rèn)同種藥品［3 － 4］。
2016 年 3 月，國(guó)務(wù)院辦公廳發(fā)布《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》( 國(guó)辦發(fā)［2016］8 號(hào)) ［5］，共提出 6 點(diǎn)意見，包括明確評(píng)價(jià)對(duì)象和時(shí)限、確定參比制劑遴選原則、合理選用評(píng)價(jià)方法、落實(shí)企業(yè)主體責(zé)任、加強(qiáng)對(duì)一致性評(píng)價(jià)工作的管理、鼓勵(lì)企業(yè)開展一致性評(píng)價(jià)工作，自此也拉開了參比制劑遴選的序幕。2019 年 3 月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局( National Medical Product Administration，NMPA) 發(fā)布《關(guān)于發(fā)布化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序的公告》( 2019 年第 25 號(hào)) ［3］，明確了化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序、遴選原則、遴選路徑以及確定程序，由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心( Center for Drug Evaluation，CDE)對(duì)外公示審議結(jié)果，公示期為 10 個(gè)工作日，公示后，報(bào) NMPA 發(fā)布。截至 2022 年 7 月 15 日，NMPA 已發(fā)布 55 批參比制劑，涉及 2 125 個(gè)品種，5 378 個(gè)品規(guī)。
二、中國(guó)和美國(guó)參比制劑遴選政策比較
2017 年 1 月，美國(guó) FDA 發(fā)布了題為“Ｒeferencing Approved Drug Products in ANDA Submissions”的新指南草案，并于 2020 年 10 月正式定稿，指南明確了 reference listed drug ( ＲLD) 與 reference standard(ＲS) 的概念與確認(rèn)方式。FD＆C 法案和美國(guó) FDA法規(guī)要求 ANDA 申請(qǐng)人在其 ANDA 申請(qǐng)中，須“參照”特定上市藥物開展藥學(xué)研究作為其獲得 ANDA批準(zhǔn)依據(jù)，該上市藥物為 ＲLD。ＲS 由美國(guó) FDA 指定，是 ANDA 申請(qǐng)人在 ANDA 品種研制過程中開展必要的體內(nèi)生物等效性( bioequivalence，BE) 研究時(shí)須使用的藥品［6］。美國(guó) FDA 通常選擇 ＲLD 作為ＲS，若 ＲLD 具有多個(gè)批準(zhǔn)劑量，美國(guó) FDA 通常選擇最高劑量作為 ＲS。如果美國(guó) FDA 無(wú)法選擇 ＲLD 作為 ＲS( 例如，出于安全性和有效性以外的原因而將ＲLD 撤出銷售) ，則會(huì)考慮先前批準(zhǔn)的與該 ＲLD 等效的仿制藥作為ＲS，這種情況下，所選擇的ＲS 一般是市場(chǎng)上銷售額最高的產(chǎn)品。
美國(guó)的 ＲLD 強(qiáng)調(diào)原研地位，而 ＲS 與 ＲLD 是既相互關(guān)聯(lián)、又相對(duì)獨(dú)立的概念。ＲLD 與 ＲS 均是美國(guó)國(guó)內(nèi)上市的藥物，由美國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)指定。因此，在美國(guó)進(jìn)行藥品的仿制，申請(qǐng)人不存在參比制劑的選擇問題，只需要按照橙皮書擇相應(yīng)的 ＲLD 與 ＲS開展研究。當(dāng)少部分產(chǎn)品在橙皮書上缺乏相關(guān)信息時(shí)，申請(qǐng)人提出申請(qǐng)、建議美國(guó) FDA 指定 ＲLD 或 ＲS并納入橙皮書。
在我國(guó)，參比制劑由申請(qǐng)人選擇后在參比制劑平臺(tái)登記，經(jīng)過初審，提交一致性評(píng)價(jià)專家委員會(huì)審議，在 CDE 網(wǎng)站進(jìn)行公示，最后由 NMPA 進(jìn)行正式發(fā)布。由于我國(guó)參比制劑遴選相關(guān)制度建立時(shí)間較短且許多產(chǎn)品的原研藥并未在國(guó)內(nèi)上市，因此需要調(diào)研大量背景信息。在這樣的背景下，為規(guī)范仿制藥審評(píng)和一致性評(píng)價(jià)工作，優(yōu)化工作程序，強(qiáng)化服務(wù)指導(dǎo)，保證公平、公正、公開，目前采取了現(xiàn)行的申請(qǐng)人申請(qǐng)制度。
三、參比制劑遴選中的特殊情況討論
在我國(guó)，參比制劑的遴選和認(rèn)定是開展仿制藥研發(fā)和一致性評(píng)價(jià)的首要工作，只有首先明確參比制劑，才能進(jìn)一步開展質(zhì)量和療效的對(duì)比研究。然而，參比制劑的遴選和認(rèn)定工作復(fù)雜、繁瑣，且常面臨諸多問題，需綜合考慮和統(tǒng)籌規(guī)劃，會(huì)有部分產(chǎn)品經(jīng)專家委員會(huì)審議未通過，甚至還有部分品種不推薦參比制劑的情況; 此外，已發(fā)布的參比制劑也可能根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)整。因此，如果研究單位片面追求研發(fā)進(jìn)度，在 NMPA 公布擬仿制藥物的參比制劑前即全面開展研究工作，可能造成不必要的損失。下面，本文將對(duì)近年來(lái)不予推薦參比制劑的情況進(jìn)行梳理，對(duì)申請(qǐng)人提交參比制劑申請(qǐng)但未獲認(rèn)定的原因進(jìn)行剖析。
3． 1 不推薦參比制劑的情況
2020 年 8 月 27 日，CDE 發(fā)布《臨床價(jià)值明確，無(wú)法推薦參比制劑的化學(xué)藥品目錄( 第一批) 》，涉及注射劑、片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、干混懸劑、口服溶液劑等 10 余種劑型的 117 個(gè)品種［7］。在此基礎(chǔ)上，CDE 審評(píng)部門針對(duì)在審品種制定了藥學(xué)研究技術(shù)要求，于 2021 年 2 月20 日發(fā)布并公開征求意見，主要包括電解質(zhì)類注射液、非治療性非處方藥物( OTC) 等［8］。此外，2021年 1 月 27 日，CDE 公開征求《門冬氨酸鳥氨酸注射液藥學(xué)研究技術(shù)要求( 征求意見稿) 》和《鹽酸托烷司瓊注射液藥學(xué)研究技術(shù)要求( 征求意見稿) 》意見［9］，其原研產(chǎn)品不符合目前技術(shù)要求或已全球撤市。對(duì)于此類無(wú)參比制劑的化學(xué)藥品，NMPA 也正積極研究相關(guān)政策，待政策明晰后進(jìn)一步推進(jìn)。
3． 2 參比制劑申請(qǐng)不予通過的情況
2019 年 3 月28 日，NMPA 發(fā)布了《化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序》，對(duì)參比制劑遴選原則、路徑、確定程序、存疑處理方式等關(guān)鍵步驟均予以了規(guī)范，并明確參比制劑遴選最終由專家委員會(huì)審議確定，因此，參比制劑的最終認(rèn)定或不予通過均是基于專家共識(shí)。而對(duì)于存疑品種，除既往經(jīng)專家委員會(huì)論證或現(xiàn)行法規(guī)、政策等可解決的異議，也由專家委員會(huì)審議，原則上同一問題專家委員會(huì)論證不超過 2 次［3］。截至 2022 年 7 月 15 日，已有 504 個(gè)品規(guī)的參比制劑經(jīng)專家審議未予通過，未通過的原因主要有以下幾個(gè)方面。
首先，對(duì)于原研藥未撤市，但在參比制劑遴選平臺(tái)推薦的同品種仿制藥，這種擬推薦的仿制藥并不具備參比制劑地位，不符合《關(guān)于發(fā)布化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序的公告》( 2019 年第 25號(hào)) 遴選原則。如無(wú)特殊情況，此類產(chǎn)品難以通過專家審議成為參比制劑。
其次，對(duì)于一些上市年代較早的產(chǎn)品，可能上市時(shí)并沒有充足的安全性、有效性數(shù)據(jù)，這也是較為常見的未通過原因。
再者，對(duì)于參比制劑的選擇，上市國(guó)也是需要考慮的因素。根據(jù)《關(guān)于發(fā)布化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序的公告》( 2019 年第 25 號(hào)) 中的要求:參比制劑首選歐盟、美國(guó)以及日本等監(jiān)管體系較為完善的機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市的原研藥品。這個(gè)要求主要考慮到部分獲得參比制劑地位的原研藥品可能并未進(jìn)口國(guó)內(nèi)，選擇歐盟、美國(guó)、日本等發(fā)達(dá)國(guó)家或地區(qū)的上市產(chǎn)品作為參比制劑，可以在一定程度上降低質(zhì)量不可控風(fēng)險(xiǎn); 值得申請(qǐng)人注意的是，對(duì)于此類制劑的研究，研究人員除關(guān)注參比制劑本身外，還應(yīng)嚴(yán)格遵循《中華人民共和國(guó)藥典》和國(guó)內(nèi)相關(guān)指導(dǎo)原則的技術(shù)要求。
此外，通過分析目前已公示的審議未通過品種，不難發(fā)現(xiàn)，即便是美國(guó)橙皮書上的 ＲLD 或是日本厚生省價(jià)格目錄上的“先発醫(yī)薬品”( 具有新功效或新效果，且通過臨床試驗(yàn)對(duì)其有效性和安全性確認(rèn)后在日本獲得批準(zhǔn)的醫(yī)藥品，即“先発醫(yī)薬品”［10］) ，也有未通過的情況，具體原因包括: “擬申請(qǐng)參比制劑的規(guī)格小于單次給藥劑量”、“國(guó)內(nèi)已上市的同類制劑在生產(chǎn)工藝、貯存條件等方面較擬申請(qǐng)參比制劑存在明顯優(yōu)勢(shì)”等。例如，卡貝縮宮素是目前世界上唯一一個(gè)長(zhǎng)效催產(chǎn)素九肽類似物，其注射液于1997 年首次在加拿大獲批上市( 持證商為 FerringArzneimittel GmbH 公司) ，制劑貯存條件為“2 ℃ ～8 ℃ 保存，不能凍存”。隨后，原研企業(yè)通過改進(jìn)處方工藝研制了貯存條件為“避光，不超過 30 ℃，不能凍存”的注射劑，并于 2015 年在歐盟上市。通過對(duì)比不難發(fā)現(xiàn)，改良的“常溫貯存型”注射劑優(yōu)勢(shì)明顯，其并非“冷藏貯存型”注射劑的仿制藥，在我國(guó)已被認(rèn)定為參比制劑。而最早上市的“冷藏貯存型”注射劑由于存在要求較為苛刻，經(jīng)一致性評(píng)價(jià)專家委員會(huì)審議，審議未通過該產(chǎn)品作為參比制劑。
綜合以上考慮，參比制劑應(yīng)滿足《化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序》( 2019 年第 25 號(hào)) ，并重點(diǎn)關(guān)注以下 3 點(diǎn): ① 具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)。② 滿足現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》和相關(guān)指導(dǎo)原則要求。③ 應(yīng)盡可能選擇監(jiān)管較為完善國(guó)家上市的產(chǎn)品作為參比制劑。
四、關(guān)于參比制劑遴選與管理的思考
4． 1 放射性藥物參比制劑管理
放射性藥物作為一類需要特殊管理的藥品，其中含有少量放射性核素，常用于診斷成像、生物分布測(cè)定、治療等。放射性藥物臨床上通常僅使用一次，偶有需多次給藥的情況［11］。
放射性藥物具有放射性、時(shí)效性等特點(diǎn)，開展“對(duì)頭”的質(zhì)量和療效對(duì)比研究存在客觀困難。如锝( 99m Tc) 的物理半衰期僅為 6． 02 h，因此須在制成制劑后數(shù)小時(shí)內(nèi)完成使用［12］。部分治療用放射性藥物雖然半衰期相對(duì)較長(zhǎng)，但也僅有數(shù)天，如碘(131I) 的物理半衰期為 8 d。此類藥品的仿制對(duì)象多為未進(jìn)口產(chǎn)品，研究中涉及該類藥品的進(jìn)口審批與運(yùn)輸，過程復(fù)雜，時(shí)間較長(zhǎng)，即使能夠獲取原研藥品，活性成分的放射性活度也會(huì)因衰變而大量減少，后續(xù)的仿制研究( 包括質(zhì)量一致性和生物等效性研究) 很難完整而系統(tǒng)地進(jìn)行。
歐盟、美國(guó)和日本的監(jiān)管機(jī)構(gòu)均認(rèn)可原研放射性藥物的參比制劑地位，在美國(guó)橙皮書中標(biāo)記為ＲLD 和/或 ＲS，日本價(jià)格目錄中也標(biāo)記為“先発醫(yī)薬品”，但對(duì)于放射性藥物的仿制不要求進(jìn)行“頭對(duì)頭”的質(zhì)量對(duì)比。因此，對(duì)于國(guó)內(nèi)放射性藥物設(shè)置參比制劑能夠明確研發(fā)目標(biāo)和基本要求，有助于申請(qǐng)人更好地開展研究工作，也有利于對(duì)于此類藥品進(jìn)行規(guī)范化管理; 需要注意的是，研究中應(yīng)結(jié)合參比制劑的可獲得性。考慮到放射性藥物與普通化學(xué)藥品相比具有諸多特殊性，采用技術(shù)指南的形式對(duì)不同品種的仿制進(jìn)行指導(dǎo)更為科學(xué)合理。
4． 2 化學(xué)仿制藥與參比制劑濃度一致僅裝量不同品種
對(duì)于注射劑、口服溶液、滴眼劑、吸入溶液等溶液型制劑，由于其生產(chǎn)灌裝過程具有高度的靈活性，生產(chǎn)企業(yè)可根據(jù)市場(chǎng)需求和產(chǎn)品定位，在保證處方工藝一致的情況下，通過控制裝量形成不同規(guī)格。對(duì)于此種情況，不要求仿制制劑必須與參比制劑的裝量完全一致。因此，對(duì)于上述劑型，仿制藥生產(chǎn)企業(yè)在開展化藥 3 類、4 類或 5． 2 類仿制藥研究或一致性評(píng)價(jià)研究時(shí)，如申請(qǐng)人擬選定的或 NMPA 已發(fā)布的、與仿制制劑裝量一致的參比制劑難以獲得，或二者裝量不一致，申請(qǐng)人可以選擇內(nèi)容物( 藥物濃度) 一致但裝量不一致的同品種、不同規(guī)格的參比制劑進(jìn)行對(duì)比研究，并對(duì)相關(guān)上市申請(qǐng)正常受理，在審評(píng)過程對(duì)申請(qǐng)人研究?jī)?nèi)容的全面性進(jìn)行評(píng)估; 如果申請(qǐng)人所申報(bào)品種的裝量確與參比制劑不一致，審評(píng)時(shí)將對(duì)擬設(shè)定裝量的合理性和必要性進(jìn)行評(píng)估。
4． 3 仿制藥參比制劑目錄動(dòng)態(tài)管理的探討
目前，NMPA 已發(fā)布仿制藥參比制劑目錄 50 余批，為臨床廣泛需求的藥品研制奠定了重要基礎(chǔ)。但目錄的發(fā)布形式仍為不定期集中發(fā)布，相關(guān)信息更新的及時(shí)性有待進(jìn)一步提升。因此，建立仿制藥參比制劑目錄數(shù)據(jù)庫(kù)，實(shí)施電子化動(dòng)態(tài)管理十分必要，既有利于管理人員及時(shí)后臺(tái)更新信息，還能夠?yàn)樗幤费邪l(fā)單位或人員提供便捷的查詢方式，有利于促進(jìn)仿制藥的研制。而參比制劑目錄的動(dòng)態(tài)管理不僅包括新參比制劑的發(fā)布、已認(rèn)定參比制劑的信息更新( 如持證商、規(guī)格、通用名等變化) ，還包括參比制劑的動(dòng)態(tài)調(diào)整( 如參比制劑資格的撤銷等) 。
隨著制藥技術(shù)水平的不斷提升和科研人員對(duì)產(chǎn)品的理解不斷深入，可以預(yù)見，新輔料、新工藝、新設(shè)備等在藥品研制與生產(chǎn)中的應(yīng)用能夠有效提高藥品的安全性、有效性、順應(yīng)性，已發(fā)布的參比制劑可能無(wú)法繼續(xù)作為同類藥品的標(biāo)桿，面臨著動(dòng)態(tài)調(diào)整; 針對(duì)參比制劑可能存在的質(zhì)量問題、相關(guān)品種審評(píng)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)提高等情況，亦有必要對(duì)參比制劑進(jìn)行調(diào)整。而無(wú)論是參比制劑的設(shè)立和調(diào)整，均應(yīng)綜合考慮其仿制制劑和改良型制劑的上市情況，安全有效性數(shù)據(jù)是否能夠橋接、臨床優(yōu)勢(shì)是否明顯、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否提升等多種因素并進(jìn)行科學(xué)全面的評(píng)估。
根據(jù)《關(guān)于發(fā)布化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序的公告》( 2019 年第 25 號(hào)) ，如經(jīng)核實(shí)存在提供虛假信息、參比制劑停止供應(yīng)或存在質(zhì)量問題等情況，將撤銷該藥品參比制劑資格［3］?！痘瘜W(xué)仿制藥參比制劑目錄( 第四十六批) ( 征求意見稿) 》首次出現(xiàn)了“已發(fā)布化學(xué)仿制藥參比制劑調(diào)出品種目錄”，主要涉及 2 類制劑，第一類調(diào)出品種為原先認(rèn)定的參比制劑為非終端滅菌產(chǎn)品，而隨著制劑工藝技術(shù)的進(jìn)步，已上市同類產(chǎn)品已可耐受終端滅菌，包括注射用奧沙利鉑、注射用奧扎格雷鈉和奧扎格雷鈉注射液; 第二類調(diào)出品種為吸入溶液，包括鹽酸氨溴索吸入溶液和吸入用硫酸沙丁胺醇溶液，原因?yàn)橄嚓P(guān)品種不滿足《中華人民共和國(guó)藥典》對(duì)于“吸入液體制劑應(yīng)為無(wú)菌制劑”的要求。針對(duì)以上情況，化學(xué)仿制藥參比制劑目錄備注 4 明確指出，選擇未進(jìn)口參比制劑開展仿制藥研究除滿足其質(zhì)量要求外，還需滿足現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》和相關(guān)指導(dǎo)原則要求。因此申請(qǐng)人在開展相關(guān)研究工作時(shí)，還應(yīng)綜合考慮擬選擇的參比制劑是否滿足我國(guó)現(xiàn)行法規(guī)政策和技術(shù)指南的相關(guān)要求。
五、結(jié)語(yǔ)
參比制劑是仿制藥的標(biāo)桿，化學(xué)仿制藥參比制劑的遴選和確定是開展仿制藥研發(fā)和一致性評(píng)價(jià)的首要工作［13 － 15］。通過與美國(guó)參比制劑政策的對(duì)比，證明了我國(guó)現(xiàn)行參比制劑制度的合理性，也為未來(lái)參比制劑的進(jìn)一步管理與發(fā)展提供了借鑒。本文針對(duì)遴選中遇到的特殊情況與相關(guān)問題，點(diǎn)面結(jié)合進(jìn)行了討論，以期為參比制劑的遴選與科學(xué)管理提供參考。相信未來(lái)參比制劑相關(guān)政策也將更加細(xì)化，最終建立起一整套動(dòng)態(tài)、成熟的參比制劑管理體系。