非甾體抗炎藥（NSAIDs）是一類不含有甾體結(jié)構(gòu)的抗炎藥，自1898年阿司匹林首次合成后，100多年來已有百余種藥物上市，這類藥物包括阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、布洛芬等。該類藥物在臨床上廣泛用于骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多種發(fā)熱和疼痛癥狀的緩解。
胃腸道損傷是傳統(tǒng)NSAIDs最常見的不良反應(yīng)
NSAIDs藥物是全球使用最多的藥物種類之一，全世界每天約有3500萬患者在使用。使用NSAIDs的患者中約有三分之一發(fā)生藥物不良反應(yīng)，10%患者需停藥。NSAIDs常見的不良反應(yīng)包括胃腸道、腎臟、肝臟、心血管毒性和變態(tài)反應(yīng)等。胃腸道損傷是傳統(tǒng)NSAIDs最常見的不良反應(yīng)。約19%服用傳統(tǒng)NSAIDs的患者會(huì)出現(xiàn)上腹部不適、隱痛、惡心、嘔吐、上腹飽脹、噯氣、食欲減退等癥狀。嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥主要為消化道出血、穿孔及胃腸排空障礙，出血原因可能是傳統(tǒng)NSAIDs所致潰瘍、胃粘膜糜爛等。
依托考昔對(duì)COX-2選擇性高
不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)以及藥理作用機(jī)制決定選擇性COX-2（環(huán)氧化酶2）抑制劑與傳統(tǒng)NSAIDs是否容易發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)。傳統(tǒng)NSAIDs一般都含有酸性基團(tuán)，而這些基團(tuán)是引起胃腸損傷的直接原因。而選擇性COX-2抑制劑化學(xué)結(jié)構(gòu)中通常不含有這樣的酸性基團(tuán)，因此他們對(duì)胃腸道不會(huì)產(chǎn)生直接的損傷作用。傳統(tǒng)NSAIDs與選擇性COX-2抑制劑抗炎鎮(zhèn)痛的作用機(jī)制有很大的區(qū)別。文獻(xiàn)報(bào)道，非選擇性NSAIDs（如雙氯芬酸、布洛芬、美洛昔康等）同時(shí)抑制COX-1和COX-2發(fā)揮藥理活性，但抑制COX-1會(huì)引起消化道損傷。而依托考昔這一類選擇性COX-2抑制劑則是通過對(duì)COX-2的高選擇性起到抗炎鎮(zhèn)痛作用，消化道安全性好，同時(shí)不影響血小板聚集。依托考昔對(duì)COX-2具有高度的親和力，其選擇性抑制COX-2是COX-1的344倍。
病因?qū)W研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)NSAIDs引發(fā)胃損傷一部分是由于COX抑制劑的抑制作用，另一部分則與COX抑制劑無關(guān)。COX抑制劑對(duì)胃粘膜產(chǎn)生增敏作用而誘發(fā)胃損傷，其機(jī)制是阻斷前列腺素介導(dǎo)的一系列保護(hù)作用而致胃損傷。前列腺素可以抑制嗜中性粒細(xì)胞的激活和活性氧簇（ROS）的釋放，傳統(tǒng)NSAIDs通過阻斷前列腺素的生物合成，改變粘膜平衡，使粘膜發(fā)生重建和內(nèi)皮黏連。COX抑制劑還可以通過抑制碳酸氫鹽分泌而引起胃損傷。大部分傳統(tǒng)NSAIDs都具有弱酸性，是產(chǎn)生胃粘膜局部損傷的非COX因素。
選擇性COX-2抑制劑不破壞正常胃粘膜的完整性，有研究表明，COX-2在胃粘膜中不能表達(dá)，因此，COX-2抑制劑不會(huì)引起胃粘膜損傷的不良反應(yīng)。COX-2抑制劑通過保留COX-1依賴的前列腺素而產(chǎn)生胃黏膜內(nèi)皮細(xì)胞不粘附，同時(shí)支持上皮細(xì)胞重建。
依托考昔胃腸道風(fēng)險(xiǎn)小
選擇性COX-2抑制劑鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于臨床應(yīng)用的絕大部分NSAIDs，且能夠大大減少胃腸粘膜的損傷的發(fā)生，依托考昔是其中的代表性藥物，該藥物具有高選擇性COX-2抑制作用，可將胃腸道不良反應(yīng)降到最低。大量研究表明，使用依托考昔胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較傳統(tǒng)NSAIDs明顯降低，具有良好的胃腸道耐受性。單就胃腸道保護(hù)作用而言，單獨(dú)應(yīng)用選擇性COX-2抑制劑的效果優(yōu)于傳統(tǒng)NSAIDs加質(zhì)子泵抑制劑。
傳統(tǒng)NSAIDs與選擇性COX-2抑制劑都具有心血管不良反應(yīng)，研究認(rèn)為，這類風(fēng)險(xiǎn)是同一類作用的結(jié)果，這意味著長期使用此類藥物中的任何一種，都有可能帶來心血管風(fēng)險(xiǎn)。心血管不良反應(yīng)發(fā)生概率與藥物使用的劑量和療程有關(guān)。長期使用傳統(tǒng)NSAIDs可能導(dǎo)致心血管風(fēng)險(xiǎn)的上升。
選擇性COX-2抑制劑對(duì)胃腸道的損傷很小，相比于傳統(tǒng)NSAIDs，其對(duì)胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率更低，建議長期服用NSAIDs的患者可以選用依托考昔來替代傳統(tǒng)NSAIDs。