新藥是指化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥品組分和藥理作用不同于 現(xiàn)有藥品的藥物，其研制對技術(shù)人員的專業(yè)性要求高，不僅具有投入資金多、研究時間長、產(chǎn)出低等特點(diǎn)，而且還存在研制失敗的可能。仿制藥一般指原研藥在專利期滿后由非專利廠商生產(chǎn)的具有相同活性成分、規(guī)格、劑型、給藥途徑和治療作用，并經(jīng)證明其 具有等同的有效性和安全性的藥品[1] 。因此，在原研 藥的基礎(chǔ)上推行仿制藥，不僅可以讓人們的選擇變得 多樣化，也是大部分藥品研發(fā)企業(yè)不斷發(fā)展的必然選擇。仿制藥的價(jià)格比原研藥品價(jià)格低，且患者服用仿 制藥也可以達(dá)到相同的治療效果。然而，由于仿制藥 市場環(huán)境存在良莠不齊等問題，仿制藥質(zhì)量一直都是 人們關(guān)注的問題。當(dāng)前，我國仿制藥發(fā)展正處于轉(zhuǎn)型的關(guān)鍵時期， 為了能夠讓仿制藥在社會經(jīng)濟(jì)可持續(xù)發(fā)展政策中發(fā)揮 價(jià)值，不僅要引進(jìn)先進(jìn)的仿制藥研究技術(shù)，也需要在 原研藥基礎(chǔ)上進(jìn)行完善與創(chuàng)新，不斷提升仿制藥的實(shí) 用價(jià)值。與此同時，仿制藥企業(yè)的發(fā)展，也可以進(jìn)一步推動我國信息技術(shù)的發(fā)展，推動市場經(jīng)濟(jì)改革的發(fā) 展，讓制藥產(chǎn)業(yè)逐漸走向信息化與工業(yè)化。

?一、一致性評價(jià)的背景及意義

我國約 95% 的仿制藥是 2007 年前批準(zhǔn)上市的， 而當(dāng)時的評審標(biāo)準(zhǔn)不一，且缺乏科學(xué)性，如對仿制藥 的體外溶出度實(shí)驗(yàn)未要求做溶出曲線對比、生物等效 性試驗(yàn)可選非原研藥作為參比制劑等，使得我國仿制 藥的質(zhì)量參差不齊，可能與原研藥質(zhì)量存在較大差異 ?；诖耍覈轮扑庂|(zhì)量和療效一致性評價(jià)(簡稱“一致性評價(jià)”)要求對仿制藥的組方(處方)、原輔 料、制備工藝和包裝材料等進(jìn)行“升級”，使仿制藥 的質(zhì)量和療效與原研藥一致 。以 《國務(wù)院辦公廳關(guān) 于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見》 [國辦 發(fā)(2016)8 號]為標(biāo)志的仿制藥一致性評價(jià)工作已經(jīng)走 過了 5 年歷程 。近年來，隨著仿制藥研發(fā)的深入， 越來越多仿制藥擁有與原研藥同等療效，并且價(jià)格實(shí) 惠，可確保百姓買得起、用得上。一致性評價(jià)是我國 政府部門為了提高仿制藥質(zhì)量所采取的主要手段，是 我國改變仿制藥企業(yè)生產(chǎn)經(jīng)營方式的有效方式，對我 國仿制藥企業(yè)核心競爭力的提升具有重要作用。

2018年12月，我國在“4+7”個試點(diǎn)地區(qū)啟動帶 量采購工作，25 個入圍品種中有 22 個是通過一致性 評價(jià)的仿制藥。隨后我國全面試點(diǎn)省級帶量采購工 作。國家組織藥品集中采購均要求參選品種通過或 視同通過一致性評價(jià) 。通過一致性評價(jià)的仿制藥 (過評仿制藥)在“帶量采購”政策影響下逐漸在臨 床用藥中占主導(dǎo)地位。帶量采購的“過評仿制藥” 與原研藥相比，體現(xiàn)出極大的價(jià)格優(yōu)勢，不僅降低 了醫(yī)院藥占比、藥品支出成本，同時為患者帶來較大 的實(shí)惠，在保證藥品療效的同時，大大減輕了醫(yī)療成 本負(fù)擔(dān)。

?二、一致性評價(jià)存在的問題

我國 2012 年首次提出一致性評價(jià)的概念，到 2013 年制定工作方案和計(jì)劃，再到 2015 年全面完成 基本藥物目錄品種質(zhì)量一致性評價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)制定， 從 2016年正式啟動，到 2020年全面完成基本藥物質(zhì) 量一致性評價(jià)，整體來看，其政策體系逐漸完善、技 術(shù)要求不斷規(guī)范，但在細(xì)節(jié)上還是存在不足。一致性評 價(jià)的目的是讓仿制藥的藥學(xué)質(zhì)量、臨床療效與原研藥 一致，但僅僅通過體外溶出曲線和生物等效性研究并 不能達(dá)到這一要求，其局限性體現(xiàn)在下面兩個維度。

01評價(jià)指標(biāo)的局限性

決定仿制藥與原研藥質(zhì)量差 異的因素有藥品的藥學(xué)特性、輔料、生產(chǎn)工藝、雜 質(zhì)、穩(wěn)定性和溶出度等。藥學(xué)等效性研究中未涵蓋質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)、藥物活性成分的晶型和粒度、雜質(zhì)等主要藥 學(xué)指標(biāo)的一致性比較。

具體如下：

①藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 根據(jù)藥物自身的性質(zhì)、來源、制備工藝與儲存等各個 環(huán)節(jié)制定的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，用以檢測其藥品質(zhì)量是否 達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。我國的國家標(biāo)準(zhǔn)包含 《中國藥典》 等，內(nèi)容包括藥品質(zhì)量指標(biāo)、檢驗(yàn)方法以及生產(chǎn)工藝 等技術(shù)要求。目前，各國的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)很難做到統(tǒng)一，我國與歐美發(fā)達(dá)國家相比存在一定差距。

②藥物活性成分的晶型和粒度。即使是同一種藥物，如果粒 度或晶型不同，不僅物理性質(zhì)會有所不同，其生物活 性也有明顯差異，干擾藥物的臨床使用。因此，晶型 和粒度是需要研究及控制的重要指標(biāo)。

③輔料。輔料 影響藥物的胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)、吸收、體內(nèi)溶解度和體內(nèi)穩(wěn) 定性。即使輔料的品種和型號相同，加入的量和順序 上的差異也會對藥品的溶出過程產(chǎn)生很大影響，影 響藥品的臨床療效。

④雜質(zhì)?；瘜W(xué)藥物中的雜質(zhì)可 分為有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑。有機(jī)雜質(zhì)通常 與活性成分具有類似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可能具有一定的生 理活性，有機(jī)雜質(zhì)研究主要體現(xiàn)在工藝雜質(zhì)和降解雜 質(zhì)的分析及控制。工藝雜質(zhì)可能來源于起始原料、起 始原料引入的雜質(zhì)、其后續(xù)反應(yīng)物、中間體、副反應(yīng) 產(chǎn)物與反應(yīng)中使用的有機(jī)溶劑。降解雜質(zhì)與化合物結(jié) 構(gòu)特征密切相關(guān)，所以，在藥物生產(chǎn)的過程中，應(yīng)重 點(diǎn)控制降解雜質(zhì)。針對敏感因素，包裝材料、貯藏條 件等細(xì)節(jié)都應(yīng)考慮。同時，原輔料加入順序、溶解時 間和溫度，尤其注射液制備時的除菌過濾時間、避光 操作、充氮保護(hù)等措施都與降解雜質(zhì)相關(guān)聯(lián)。藥物活 性物質(zhì)在儲存過程中降解情況的不同會影響活性物質(zhì) 和雜質(zhì)的含量。此外，雜質(zhì)的含量高低還與不良反應(yīng) 密切相關(guān)，因此，雜質(zhì)研究是否得到全面、準(zhǔn)確的分 析和控制，直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量可控性和安全 性 。

⑤特殊劑型的質(zhì)量。腸溶制劑在酸性環(huán)境穩(wěn) 定，不易溶出，但不合格的腸溶制劑可能在胃酸中會 大部分溶出，影響小腸的吸收。緩、控釋制劑是基于 時間控制的釋藥系統(tǒng)，應(yīng)在設(shè)計(jì)好的時限內(nèi)發(fā)揮作 用，不合格的釋藥過程將影響藥物的吸收和利用，從 而影響藥物療效。

02評價(jià)方法的局限性

一致性評價(jià)包括藥學(xué)等效性 研究和生物等效性研究，兼具藥學(xué)等效和生物等效的 仿制藥被認(rèn)為具有治療等效性。但上述兩種評價(jià)方法 均有局限性。

①藥學(xué)等效性研究局限性：仿制藥的原 料、原料來源、生產(chǎn)工藝、輔料種類與配比均可能與 原研藥不同，因此，仿制藥的質(zhì)量不可能與原研藥完 全相同，未知的質(zhì)量差異可能導(dǎo)致臨床使用結(jié)果的差 異。體外研究往往是單批次，未涉及質(zhì)量穩(wěn)定性，而 批間質(zhì)量是否穩(wěn)定對保證慢性病長期用藥治療質(zhì)量至 關(guān)重要。一致性評價(jià)中對體外溶出曲線參數(shù)值僅為區(qū) 間要求，兩條溶出曲線間的差異≤10% 即可，但依然 存在非完全等效的可能性，進(jìn)而導(dǎo)致療效或不良反應(yīng) 上的差異。

②生物等效性研究局限性：因時間、樣本量以及健康受試者和患者生理狀況的差異，單劑量研 究難以反映長期用藥的實(shí)際情況。比如生物等效性研 究通常選用的是健康受試者，但在臨床實(shí)際用藥時， 患者的用藥時長、劑量、生理身體狀況、年齡、性別 以及基礎(chǔ)疾病等都不是試驗(yàn)時的理想狀態(tài)，會對藥品 在體內(nèi)發(fā)揮作用產(chǎn)生影響。用于生物等效判定的重要參 數(shù)值僅為區(qū)間要求，存在非完全等效的可能性，導(dǎo)致療 效或不良反應(yīng)上的差異。治療窗窄的藥物，血藥濃度微 小差異可能導(dǎo)致療效或不良反應(yīng)上的明顯差異。

?三、局限性產(chǎn)生的影響

一致性評價(jià)的局限性不僅影響藥學(xué)等效研究和生 物等效性研究的嚴(yán)謹(jǐn)性，更會影響藥品療效和安全 性。一致性評價(jià)缺乏長期穩(wěn)定性和批間質(zhì)量差異的 驗(yàn)證，隨時間變化和不同批次引起的質(zhì)量穩(wěn)定性差 異最終體現(xiàn)在藥品的療效和安全性上。原研藥有大 量“真實(shí)世界”證據(jù)，而仿制藥缺乏在“真實(shí)世界” 中的治療安全性、有效性證據(jù)，一致性評價(jià)無法解決 這個問題。 基于此，“過評仿制藥”可能存在著以下問題。

①“過評仿制藥”與原研藥療效不等。只有將“過評 仿制藥”與原研藥用于臨床患者，在實(shí)際的疾病治療 中加以對比，才能得出仿制藥的真正臨床療效。療效 不等體現(xiàn)在療效增強(qiáng)或減弱，意料之外的不良反應(yīng)或 不良反應(yīng)的強(qiáng)度、頻率增加。

②“過評仿制藥”的不良藥品。仿制藥的不良藥品明顯多于原研藥，體現(xiàn)在 藥品顏色差異、變質(zhì)、含有異物、破損、漏液、無標(biāo) 簽、無批號等。

③“過評仿制藥”的不良反應(yīng)。不同 生產(chǎn)企業(yè)以各自不同的處方、原輔料、工藝生產(chǎn)的相 同藥品的不良反應(yīng)可能不完全一致，而我國一致性評 價(jià)未包括不良反應(yīng)的評價(jià)。

④“過評仿制藥”的不合 格品。此處不合格品為國家藥監(jiān)部門對“過評仿制 藥”進(jìn)行質(zhì)量抽查檢驗(yàn)檢出的不合格品，包括但不限 于藥品有效期的隨意制定，與原研藥相比有效期不一 致等情況。

現(xiàn)階段，臨床對原研藥與“過評仿制藥”臨床使 用對比情況、臨床有效性及安全性相關(guān)研究相對較 少。江濤等行硫酸氫氯吡格雷片原研藥與仿制藥的 分組對比研究，結(jié)果顯示兩組患者的治療有效率和不 良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，原研藥價(jià)格明顯 高于仿制藥。同樣選擇的是氯吡格雷，韓嘉倫等[8] 研究患者登記數(shù)據(jù)庫中使用藥物的信息及藥品費(fèi)用數(shù) 據(jù)。結(jié)果帶量采購中標(biāo)品種與原研品相比，具有療效 可靠，安全性好的特點(diǎn)，且有較大價(jià)格優(yōu)勢?！斑^評仿制藥”用于臨床以后的安全性評價(jià)或不 良反監(jiān)測研究開展的不多，這與我國仿制藥一致性評 價(jià)工作完成時間不長有一定的關(guān)系[9] 。因?yàn)殡y以在短 時間內(nèi)得到更多患者人群使用某種“過評仿制藥”的 長期觀察數(shù)據(jù)。

?五、小結(jié)

“過評仿制藥”的問題反映了評價(jià)方法、內(nèi)容的局限以及一致性評價(jià)的不足之處。為了不讓一致性評價(jià)成為一次性評價(jià)，一致性評價(jià)的內(nèi)容還需進(jìn)一步完善。除生物等效性研究外，仿制藥在臨床療效上的一 致性需要有更多的患者人群及其長期觀察的數(shù)據(jù)來證明，臨床一致才是真正的一致。所以，在真實(shí)世界中 檢驗(yàn)“過評仿制藥”的療效和安全性是必要的，也是 一致性評價(jià)的趨勢和重要工作。通過真實(shí)世界研究數(shù) 據(jù)獲得真實(shí)世界證據(jù)，既可以證實(shí)“過評仿制藥”與 原研藥在臨床實(shí)際應(yīng)用中的療效相等，也可給“過評 仿制藥”藥品說明書的修改提供支持，同時輔助“過 評仿制藥”上市的后安全性再評價(jià)及不良反應(yīng)監(jiān)測等 安全性監(jiān)管。