一、概述
多發(fā)性骨髓瘤（MM）仍是一種不可治愈的疾病，患者終將面臨復發(fā)。復發(fā)按照發(fā)生次數(shù)分為首次復發(fā)（第一次復發(fā)）和多線復發(fā)（第二次或以上復發(fā)），多線復發(fā)的患者獲得高危細胞遺傳學的概率增加，治療難度隨之增加，復發(fā)次數(shù)越多，無進展生存和復發(fā)后的生存時間越短。部分患者因各種原因可能僅有兩次機會接受抗骨髓瘤治療。因此，首次復發(fā)MM患者的治療非常重要，恰當?shù)闹委熆墒惯@部分患者最大程度獲益。
二、首次復發(fā)的定義
國內(nèi)外MM療效判定標準中沒有對復發(fā)進行統(tǒng)一定義，根據(jù)復發(fā)的形式常用以下指標：臨床復發(fā)、生化復發(fā)、完全緩解（CR）后復發(fā)、微小殘留?。∕RD）由陰轉(zhuǎn)陽的復發(fā)。MM患者在接受一線治療期間或治療后曾達到過疾病緩解，出現(xiàn)以上情況之一時則定義為首次復發(fā)。
1.臨床復發(fā)：符合以下一項或多項：①出現(xiàn)新的骨病變（骨質(zhì)疏松性骨折除外）或軟組織漿細胞瘤；②明確的（可測量病變最大垂直徑乘積之和增加50％且絕對值≥1cm）已有的漿細胞瘤或骨病變增加；③高鈣血癥（校正血清鈣＞2.75mmol/L）；④血紅蛋白濃度下降≥20g/L（與治療或非MM因素無關(guān)）；⑤從MM治療開始，血肌酐上升≥176.8μmol/L（2mg/dl）且與MM相關(guān)；⑥血清M蛋白相關(guān)的高黏滯血癥。
2. 生化復發(fā)：符合以下條件中任意一項，且無MM相關(guān)器官功能損害或癥狀定義為生化復發(fā)：①血清M蛋白升高≥25％（升高絕對值需≥5g/L）；②尿M蛋白升高≥25％（升高絕對值需≥200mg/24h）；③若血清和尿M蛋白無法檢出，受累與非受累血清游離輕鏈（FLC）差值增加≥25％（增加絕對值需＞100mg/L）；④骨髓漿細胞比例增加絕對值≥10％。
3. CR后復發(fā)：免疫固定電泳證實血或尿M蛋白再次出現(xiàn)或骨髓漿細胞比例≥5％。
4. MRD陰性后復發(fā)：連續(xù)監(jiān)測失去MRD陰性狀態(tài)［二代流式細胞術(shù)（NGF）或二代測序（NGS）證實存在克隆性漿細胞，或影像學提示MM復發(fā)］。MRD敏感性規(guī)定至少在10-5水平，建議應用NGF或NGS進行檢測。影像學建議應用全身PET-CT評估。
特殊形式復發(fā)：部分患者以髓外漿細胞瘤的形式復發(fā)，定義見“1. 臨床復發(fā)”的“①”和“②”；也有部分MM患者以漿細胞白血病的形式復發(fā)（繼發(fā)性漿細胞白血?。?，表現(xiàn)為外周血漿細胞比例≥20％和（或）外周血漿細胞絕對值≥2×109/L。
根據(jù)復發(fā)的生物學特征可分為侵襲性復發(fā)和非侵襲性復發(fā)，具備下列任意一項者定義為侵襲性復發(fā)：①新出現(xiàn)不良的細胞遺傳學異常，如：t（4; 14）、17p－、1q21+和亞二倍體；②高β2微球蛋白（≥5.5mg/L）或低白蛋白（＜35g/L）；③出現(xiàn)髓外漿細胞瘤；④LDH（與MM 相關(guān)）大于正常值上限；⑤緩解期短或治療中出現(xiàn)疾病進展；⑥出現(xiàn)侵襲性臨床表現(xiàn)，包括快速出現(xiàn)癥狀，實驗室、影像學或病理檢查發(fā)現(xiàn)廣泛的疾病進展、疾病相關(guān)的器官功能不全；⑦外周血出現(xiàn)漿細胞；⑧復發(fā)時ISS分期Ⅱ/Ⅲ期；⑨免疫球蛋白類型轉(zhuǎn)化（輕鏈逃逸，漿細胞分泌活性降低）。
三、首次復發(fā)需要完善的檢查
如考慮復發(fā)，建議完善表1中所列項目。其中，細胞遺傳學和全身PET-CT非常重要，即使新診斷時存在高危細胞遺傳學異常，復發(fā)后仍需再次評估，以確定是否獲得更高比例的相同高危細胞遺傳學異常或增加預后差的細胞遺傳學異常（如雙打擊、三打擊等），全身PET-CT主要用于評估髓外病變，建議有條件者增加MM相關(guān)基因突變檢查。
四、首次復發(fā)治療選擇需考慮的因素
1. 患者一般狀況的評估：復發(fā)時的年齡、合并疾?。ㄈ缣悄虿?、高血壓、冠心病、慢性阻塞性肺病等）、體能狀態(tài)（ECOG評分）或虛弱評分（推薦IMWG GA評分）、經(jīng)濟狀況、個人意愿。重要臟器功能評估如心臟、肺功能、肝功能、腎功能等。
2. 復發(fā)后疾病狀態(tài)的評估：需要評估MM復發(fā)的形式和特征（臨床復發(fā)、生化復發(fā)、CR后復發(fā)、MRD 由陰轉(zhuǎn)陽復發(fā)、是否為侵襲性復發(fā)等），全身PET-CT有無合并髓外病變，細胞遺傳學評估復發(fā)后的獲得性改變等。
3. 既往一線治療情況的評估：
（1）一線治療的方式和藥物：一線治療是否行ASCT，一線治療應用藥物情況，如蛋白酶體抑制劑（PIs）、免疫調(diào)節(jié)劑（IMiDs）、達雷妥尤單抗（Dara）等，充分評估患者在一線治療期間藥物暴露和可能存在的耐藥或難治情況。
（2）一線治療緩解深度及持續(xù)時間：需評估一線治療獲得的最佳療效及療效持續(xù)時間，復發(fā)時與第一次ASCT的間隔時間，距離首次有效誘導方案治療的時間等，這對于選擇首次復發(fā)的治療方案非常重要。
（3）一線治療相關(guān)毒性：如一線治療出現(xiàn)硼替佐米相關(guān)的1級伴疼痛或2級以上周圍神經(jīng)炎，硼替佐米不再推薦繼續(xù)應用；對于發(fā)生過深靜脈血栓的患者，盡可能避免再次應用含免疫調(diào)節(jié)劑的方案，如果確需繼續(xù)使用，建議給予標準的預防血栓治療。
五、首次復發(fā)的治療選擇
（一）首次復發(fā)的治療目標和治療時機選擇
1. 治療目標：首次復發(fā)的治療目標是獲得最大程度的緩解，延長PFS時間。
2. 治療時機的選擇：不是所有MM患者在復發(fā)后即需啟動治療，應根據(jù)不同的復發(fā)形式和復發(fā)特征作出選擇。如果為臨床復發(fā)，重新出現(xiàn)CRAB現(xiàn)象或髓外病變或漿細胞白血病，則需即刻啟動治療。對于生化復發(fā)的患者，如果單克隆免疫球蛋白的增長速度符合侵襲性復發(fā)的標準，建議盡早啟動治療。對于M蛋白增長緩慢的生化復發(fā)患者，建議可先觀察，每2～3個月評估1次，但也有臨床試驗證實此階段早期干預可使患者獲益。MRD由陰性轉(zhuǎn)為陽性的復發(fā)是否需要干預尚不明確，因此，目前對于MRD由陰性轉(zhuǎn)陽性患者的處理以觀察為主，也可開展臨床研究。
（二）我國首次復發(fā)MM可選擇的藥物和治療方法
目前我國首次復發(fā)MM有如下四種治療選擇：
1. 免疫治療：免疫治療包括單克隆抗體（mAb）、雙特異性抗體（BsAb）、抗體偶聯(lián)細胞毒藥物（ADC）、嵌合抗原受體T（CAR-T）細胞治療等。BsAb和ADC在我國尚未獲批，暫不推薦。CAR-T細胞治療尚未在我國正式獲批，建議可以參加臨床研究。目前我國獲批的單克隆抗體為達雷妥尤單抗，達雷妥尤單抗聯(lián)合Rd或Vd或Kd或Pd。單克隆抗體的不良反應主要為輸注相關(guān)反應（IRR）、感染、中性粒細胞減少和血小板減少癥等，皮下注射劑型可以明顯減輕IRR的發(fā)生。
2. 更換不同作用機制的藥物或新一代PIs和（或）IMiDs：以PIs（主要是硼替佐米）為主的聯(lián)合方案或以IMiDs［主要是沙利度胺和（或）來那度胺］為主的方案，或PIs+IMiDs聯(lián)合用于MM的一線治療已日漸普遍。如果一線治療僅包含PIs，首次復發(fā)可選擇IMiDs；如果一線治療僅應用IMiDs，首次復發(fā)可選擇PIs。也可選擇相應的新一代IMiDs如泊馬度胺及新一代PIs如卡非佐米。
（1）新一代 IMiDs：泊馬度胺是第三代IMiDs，泊馬度胺對于來那度胺耐藥患者療效顯著，即使對來那度胺和硼替佐米雙耐藥的患者也有一定效果。在我國真實世界研究中，Pd與達雷妥尤單抗組合的療效優(yōu)于Pd與其他藥物組合。
（2）新一代PIs：卡非佐米是新一代PIs，KRd對首次復發(fā)患者的PFS獲益更顯著。與硼替佐米相比，卡非佐米的周圍神經(jīng)炎發(fā)生率低，但需注意其對心血管系統(tǒng)的毒副作用。伊沙佐米是一種口服的PIs，與硼替佐米相比，用藥方便是其優(yōu)勢，但由于其起效相對緩慢，可用于非侵襲性復發(fā)的患者。
3. 其他作用機制的藥物：如核輸出蛋白抑制劑塞利尼索（Selinexor）、Bcl-2抑制劑維奈克拉（Venetoclax）、烷化劑與靶向細胞內(nèi)氨肽酶的多肽偶聯(lián)物Melflufen等新藥，但維奈克拉和Melflufen尚未在我國獲批，暫不推薦用于首次復發(fā)的MM患者，除非進入臨床試驗。塞利尼索可口服用藥，在我國已批準用于治療RRMM。
4. ASCT：一線治療無論是否選擇ASCT，MM患者在疾病復發(fā)后仍可再次選擇ASCT，復發(fā)后的ASCT分為以下兩種情況。
（1）一線治療時未采用ASCT的患者。目前有部分指南或臨床試驗推薦適合移植的標危 MM患者在初始誘導后先采集造血干細胞凍存，但當時并不進行ASCT，而是按照不移植的流程完成后續(xù)治療，待疾病復發(fā)后再選擇ASCT，即晚期ASCT。晚期移植對于一線未接受ASCT的患者來說仍是首次復發(fā)的選擇之一，但有接近25％一線不移植的患者由于各種原因會失去晚期移植的機會。由于各種因素，我國MM患者目前一線ASCT比例低，首次復發(fā)時如果患者一般狀態(tài)和器官功能符合移植條件，仍可以考慮進行晚期ASCT?？紤]到一線治療時多次化療可能會導致造血干細胞采集不足，對于移植候選者，即使一線暫不采用ASCT，建議在初始誘導4個療程時先采集造血干細胞凍存?zhèn)溆谩?/p>
（2）針對一線已經(jīng)實施ASCT的患者，首次復發(fā)后可再進行第二次ASCT。對于計劃實施ASCT的患者，建議在初始誘導治療后采集足夠兩次移植的造血干細胞以備復發(fā)后行第二次ASCT。影響晚期ASCT和第二次ASCT實施與否的主要因素包括是否有足夠的造血干細胞及復發(fā)后患者的狀態(tài)。復發(fā)和第一次ASCT相隔時間在24個月以上、再次誘導后達CR及以上療效、無獲得性高危細胞遺傳學及髓外漿細胞瘤的患者行第二次移植的療效較好。
（三）我國首次復發(fā)MM患者的治療推薦
首次復發(fā)后應先評估是否適合行ASCT，如一線接受過ASCT治療，PFS時間在24個月以上，或一線治療未接受ASCT，首次復發(fā)后評估適合ASCT且有足夠的造血干細胞，再次誘導治療達部分緩解（PR）及以上療效者，可以考慮行第二次或晚期ASCT。ASCT前的再誘導治療方案目前尚無前瞻性研究結(jié)果供參考，建議如復發(fā)距初次誘導有效的方案間隔6個月以上，可選擇初次誘導有效的方案，也可選擇與既往誘導治療作用機制不同的方案進行再誘導（見下文）。
1. 來那度胺耐藥：對于來那度胺耐藥的患者，結(jié)合我國目前新藥的可及性，可選擇單克隆抗體（達雷妥尤單抗）、新一代IMiDs（泊馬度胺）、PIs（硼替佐米、卡非佐米）、其他作用機制藥物（塞利尼索）（圖1）。
2. 硼替佐米耐藥：對于硼替佐米耐藥的患者，結(jié)合我國目前新藥的可及性，藥物選擇有單克隆抗體（達雷妥尤單抗）、新一代 PIs（卡非佐米）、IMiDs（來那度胺、泊馬度胺）、其他作用機制藥物（塞利尼索）（圖2）。
3. 來那度胺和硼替佐米雙重耐藥：對于來那度胺和硼替佐米雙重耐藥的患者，結(jié)合我國目前新藥獲批的可及性，藥物選擇有單克隆抗體（達雷妥尤單抗）、新一代PIs（卡非佐米）、新一代IMiDs（泊馬度胺）、其他作用機制藥物（塞利尼索）（圖3）。
4. 來那度胺、硼替佐米和達雷妥尤單抗三重耐藥：達雷妥尤單抗在我國已獲批用于治療不適合移植的初診MM（NDMM）患者，首次復發(fā)可能會出現(xiàn)三重耐藥情況（PIs、IMiDs 和達雷妥尤單抗耐藥）。三重耐藥的患者在首次復發(fā)時可選擇新一代的PIs（卡非佐米）、IMiDs（泊馬度胺）和其他作用機制藥物塞利尼索。目前尚無達雷妥尤單抗一線治療后耐藥的臨床試驗，結(jié)合專家共識及對達雷妥尤單抗耐藥的多線RRMM患者的數(shù)據(jù)，并結(jié)合目前我國藥物的可及性，進行如下推薦（圖4）。
在臨床實際選擇方案時需注意以下問題：首次復發(fā)開始治療前患者全血細胞明顯減少，慎用有骨髓抑制作用的藥物或需要調(diào)節(jié)劑量，如IMiDs、塞利尼索；首次復發(fā)后如果周圍神經(jīng)炎（1級伴疼痛或2級以上）明顯，避免應用硼替佐米；嚴重心臟病慎用卡非佐米；嚴重感染慎用達雷妥尤單抗；對于高危患者，也可根據(jù)以上原則選擇含有CD38單抗的四藥聯(lián)合方案。對于選擇晚期或第二次ASCT的患者，移植后進入維持治療，建議選用和首次復發(fā)前維持治療作用機制不同或新一代作用機制的藥物。對于不適合ASCT的患者，建議應用有效方案化療8～9個療程，隨后進入維持治療，維持治療方案選擇的原則同上。
5. 其他特殊復發(fā)情況的處理：
（1）髓外復發(fā)：對于髓外復發(fā)的MM患者無特別有效的方案，有條件者可進入如CAR-T細胞治療的臨床試驗，或者選用如下方案：苯達莫司汀聯(lián)合VTD、VRD或聯(lián)合相應的新一代藥物；塞利尼索聯(lián)合Vd、Kd、Rd、Pd；細胞毒藥物的多藥聯(lián)合，如新藥聯(lián)合DT-PACE方案；局部放療等。髓外復發(fā)特別是血行播散型預后較差，中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓外浸潤者預后更差，可通過血腦屏障的藥物包括苯達莫司汀、泊馬度胺、來那度胺和塞利尼索等可供選擇。
（2）漿細胞白血?。阂詽{細胞白血病形式復發(fā)的患者（繼發(fā)性漿細胞白血?。╊A后差，缺乏有效的治療方案，可選用新的作用機制藥物和（或）細胞毒藥物的多藥聯(lián)合，如新藥聯(lián)合DT-PACE方案。但由于這類患者既往接受過多種藥物治療，骨髓功能均較差，選擇有骨髓抑制作用的方案需特別注意。
（3）老年患者的治療選擇：對于老年患者，建議按照國際骨髓瘤工作組（IMWG）老年評估（GA）系統(tǒng)進行體能狀態(tài)的評估。評分為Fit（良好）且符合ASCT條件的患者可進行ASCT，不符合ASCT條件的患者按上述推薦的方案進行治療；評分為Intermediate-fitness（中等）的患者，可按照以上原則選擇強度減低的三藥聯(lián)合，也可選擇兩藥聯(lián)合，如Pd、Kd、Vd、Rd、Darad、Sd等。評分為Frail（虛弱）的患者，建議在支持治療基礎(chǔ)上給予劑量調(diào)整的兩藥聯(lián)合。
（4）高危年輕MM患者：如有合適供者，可考慮行異基因造血干細胞移植。