本文刊登于《中國實用婦科與產(chǎn)科雜志》2019年8期872-877頁

作者：李虎，胡麗娜

作者單位：重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶 400016

通訊作者：胡麗娜，電子信箱：[email protected]

子宮肌瘤是女性生殖系統(tǒng)常見的良性腫瘤之一，育齡期女性發(fā)病率在20%～40%，50歲的女性中發(fā)病率高達70%。30%的患者伴有異常子宮出血、慢性盆腔痛、尿頻、便秘、流產(chǎn)、不孕等癥狀?，F(xiàn)有治療方式主要為手術(shù)治療、藥物治療、微創(chuàng)治療。治療方式的選擇取決于子宮肌瘤的大小、數(shù)量、臨床癥狀、生育要求及患者主觀愿望。目前選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑對子宮肌瘤的治療表現(xiàn)出良好的治療效果，有望對圍絕經(jīng)期及癥狀嚴(yán)重的子宮肌瘤患者提供較好的藥物解決方案，同時子宮動脈栓塞及高強度聚焦超聲對子宮肌瘤的微創(chuàng)治療凸顯出一定的優(yōu)勢，可能會為有生育要求的育齡期女性提供更好的選擇。本文就目前子宮肌瘤非手術(shù)治療的最新進展進行討論。

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藥物治療

1.1 促性腺激素釋放激素激動劑 子宮肌瘤多發(fā)生于育齡期女性，早孕期子宮肌瘤迅速增大，在絕經(jīng)后出現(xiàn)萎縮甚至消失，提示子宮肌瘤的發(fā)生發(fā)展與雌激素、孕激素水平明顯相關(guān)。促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin-releasing hormone agonists，GnRH-a）是GnRH的合成類似物，其競爭抑制GnRH受體并且在發(fā)揮初始效應(yīng)后抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，抑制雌激素、孕激素的分泌，從而抑制子宮肌瘤生長。20世紀(jì)70年代，Sehally將GnRH-a用于前列腺癌去勢治療。1983年Filicori等首先對GnRH-a用于子宮肌瘤的治療進行了病例報道，隨后Coddington等的研究均證實持續(xù)性或周期性予以小劑量GnRH-a可以明顯降低血清LH、FSH、雌激素及孕激素水平，抑制率達90%以上，同時縮小子宮肌瘤體積40%～60%，減輕因子宮肌瘤引起的相關(guān)癥狀，改善妊娠率。但在長期隨訪觀察中，West等的研究發(fā)現(xiàn)，在GnRH-a用藥結(jié)束后的3～6個月內(nèi)，患者子宮肌瘤逐漸恢復(fù)至用藥前大小，停藥后反彈效應(yīng)明顯。不僅如此，van Leusden等證實長期使用GnRH-a后，患者在用藥6個月內(nèi)出現(xiàn)可逆性的骨密度減少，當(dāng)使用超過6個月后，患者骨密度出現(xiàn)不可逆缺失，因此，后續(xù)研究將GnRH-a用于子宮肌瘤手術(shù)前3～6個月輔助治療，取得較好的輔助治療效果。但不可否認(rèn)，大部分患者在治療期間容易出現(xiàn)潮熱、睡眠障礙、陰道干燥等圍絕經(jīng)期癥狀，嚴(yán)重影響GnRH-a的用藥持續(xù)性?；谝陨纤幬镏委煵涣挤磻?yīng)，以雌激素、醋酸甲羥孕酮、雷洛昔芬、異丙黃酮、替勃龍為反向添加劑的聯(lián)合治療方案被廣泛研究。Moroni等通過納入14項隨機對照研究，共622例女性進行系統(tǒng)分析（證據(jù)質(zhì)量低到中等），GnRH-a反向添加聯(lián)合治療至12個月，替勃龍、雷洛昔芬、結(jié)合雌激素或異丙黃酮有助于減少骨密度的丟失，而異丙黃酮和替勃龍可能會減少血管舒縮癥狀，但醋酸甲羥孕酮、替勃龍和結(jié)合雌激素可能會導(dǎo)致子宮體積明顯增大。雖然，目前GnRH-a結(jié)合反向添加的用藥方案用于圍絕經(jīng)期子宮肌瘤及子宮內(nèi)膜異位癥治療效果已得到廣泛認(rèn)可，但用藥時間長短及具體反向添加藥物尚未得到明確推薦。

1.2 促性腺激素釋放激素拮抗劑 GnRH拮抗劑競爭性地阻斷GnRH受體，抑制FSH和LH產(chǎn)生，降低雌激素及孕激素水平，從而發(fā)揮治療作用。目前新一代口服GnRH拮抗劑Elagolix已于2018年7月被FDA批準(zhǔn)用于子宮內(nèi)膜異位癥的治療，對子宮肌瘤治療的研究已進入Ⅲ期臨床試驗。Ⅰ期臨床試驗證明了藥物安全性并對其藥代動力學(xué)進行了研究，發(fā)現(xiàn)Elagolix具有快速的生物利用度，相比GnRH-a，起效快，藥物作用穩(wěn)定，用藥1周內(nèi)主要的副反應(yīng)包括輕到中度的頭痛、腹痛、潮熱。近期Ⅱ期臨床試驗結(jié)果表明，口服Elagolix 300mg，每日2次，持續(xù)治療3個月后，第1次月經(jīng)來潮的經(jīng)量明顯減少72%～98%，同時觀測到子宮肌瘤體積減少約36%，同時反向添加1mg雌二醇可明顯改善潮熱癥狀，但仍有部分患者出現(xiàn)明顯的潮熱現(xiàn)象，由于用藥及隨訪時間短，該研究并未對骨密度變化進行隨訪?？梢灶A(yù)見，若單獨使用口服GnRH拮抗劑持續(xù)至6個月或者更長時間，可能進一步引起嚴(yán)重潮熱及相關(guān)骨密度丟失的副反應(yīng)，因此，后續(xù)研究可能仍要考慮反向添加藥物改善低雌激素引起的相關(guān)副反應(yīng)及適當(dāng)調(diào)整用藥劑量以達到最佳療效。其他口服GnRH拮抗劑Relugolix、OBE-2109表現(xiàn)出相似的療效，仍在進一步臨床試驗中。

1.3 選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑 孕酮在子宮肌瘤的發(fā)生和發(fā)展中起關(guān)鍵作用。體內(nèi)雌激素主要通過上調(diào)PR，增強其對PR的反應(yīng)性，激活PI3K/Akt等信號通路，促進轉(zhuǎn)化生長因子（TGFβ1）、血小板衍生生長因子（PDGF）等細(xì)胞生長因子及受體，誘導(dǎo)子宮肌瘤細(xì)胞及基質(zhì)的增殖，同時孕激素可以抑制子宮肌瘤凋亡。因此，選擇性抑制孕激素及其受體作用可以治療子宮肌瘤。

1.3.1 米非司酮 米非司酮是最早開發(fā)合成并運用于臨床的選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑（selective progesterone receptor modulators，SPRMs），屬于孕激素受體競爭性拮抗劑，對PR的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域具有更高的親和性。自20世紀(jì)90年代起，米非司酮被陸續(xù)報道具有減少子宮肌瘤體積，改善因子宮肌瘤引起的出血及壓迫癥狀的功能。一項納入176例子宮肌瘤患者的前瞻性、隨機對照研究表明，患者每天口服5mg或10mg的小劑量米非司酮，持續(xù)6個月，兩者在縮小子宮肌瘤體積方面具有相似的效果，分別為48.1%和39.1%，治療49d后閉經(jīng)的發(fā)生率分別為92%和86%，治療后12個月，患者子宮肌瘤恢復(fù)至用藥前大小，有少于20%的受試者伴有輕度潮熱，同時異常出血及月經(jīng)過多的癥狀較治療前減輕。進一步的研究證實，米非司酮對子宮肌瘤治療效果與GnRH-a類似，但潮熱發(fā)生率更低，沒有明顯骨密度丟失，持續(xù)性及耐受性較GnRH-a有明顯提高，雖然其有輕度抗糖皮質(zhì)激素的作用，但低劑量服用不會影響糖皮質(zhì)激素水平。另一方面，米非司酮拮抗孕激素后導(dǎo)致內(nèi)源性單純雌激素對子宮內(nèi)膜的持續(xù)影響受到關(guān)注。Shen等對11項米非司酮用于治療子宮肌瘤的隨機對照研究進行分析發(fā)現(xiàn)，米非司酮顯著降低子宮和平滑肌瘤的體積同時增加單純性子宮內(nèi)膜增生的概率，但無足夠的證據(jù)表明米非司酮治療會導(dǎo)致不典型子宮內(nèi)膜增生。長期服用米非司酮可能有發(fā)生子宮內(nèi)膜不典型增生的潛在風(fēng)險，目前的研究還不能排除這種可能，因此需要更大樣本及更長期的研究來進一步證實。

1.3.2 烏利司他 烏利司他被譽為第2代SPRM，自2000年被合成后，各研究中心就廣泛對其藥理機制、藥物適應(yīng)證、安全性及有效性進行研究。體外研究表明，烏利司他可以通過上調(diào)cleaved caspase-3、多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-1和MMP-2的表達，下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（TIMP）-1、Bcl-2蛋白、增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）表達并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而抑制平滑肌瘤細(xì)胞的增殖。自2008年開始，在美國開展的多個臨床研究對烏利司他在子宮肌瘤的療效方面進行了初步的評估。Fiscella等發(fā)現(xiàn)烏利司他10mg組及20mg組子宮肌瘤體積明顯減少了21%和36%。為進一步明確烏利司他長期的治療效果，3年后歷時12個月的長期隨訪研究結(jié)果表明烏利司他在月經(jīng)期出血量及生活質(zhì)量方面均得到明顯改善。為對烏利司他長期用藥的安全性及副反應(yīng)方面進行探究，Donnez等開展了“PEARL”系列研究。PEARL-Ⅰ試驗對因子宮肌瘤導(dǎo)致失血過多的受試者進行13周的觀察，治療過程中頭痛和乳房觸痛是常見的不良反應(yīng)，但程度輕，潮熱的發(fā)生率均小于3%。同年Communal等的試驗證實，烏利司他并不增加乳腺增生及乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險。隨后PEARL-Ⅱ試驗采用隨機雙盲非劣效性試驗，對比了烏利司他和亮丙瑞林在治療有癥狀的子宮肌瘤患者的療效，研究結(jié)果表明，每天口服5mg、10mg烏利司他對子宮肌瘤抑制效果、子宮出血的緩解率并不劣于每月注射1次3.75mg的亮丙瑞林，且較亮丙瑞林而言，烏利司他潮熱的發(fā)生率明顯較低。通過本試驗，對烏利司他對子宮肌瘤及其癥狀改善的療效予以肯定。2014年及2015年，PEARL-Ⅲ和PEARL-Ⅳ的研究結(jié)果證實長期（1年）服用低劑量烏利司他對子宮肌瘤大小抑制效果穩(wěn)定并且抑制率可達72%，明顯減少患者失血量，改善其生活質(zhì)量，治療過程中雖然約70%的患者出現(xiàn)孕酮受體調(diào)節(jié)劑相關(guān)的子宮內(nèi)膜變化（PAECs），主要表現(xiàn)為單純性子宮內(nèi)膜增生，但隨后均證明是良性和可逆的，未發(fā)現(xiàn)不典型子宮內(nèi)膜增生患者。

也有研究表明，在術(shù)前3個月使用烏利司他進行輔助治療，可提高術(shù)前血紅蛋白水平，減少術(shù)中出血量及術(shù)后輸血量，并縮短了手術(shù)時間，在一定程度上對因子宮肌瘤導(dǎo)致反復(fù)流產(chǎn)或不孕的妊娠結(jié)局及妊娠率有改善。因此，在歐洲和加拿大，烏利司他已獲批用于育齡女性中度至重度癥狀子宮肌瘤的術(shù)前治療和間歇性治療。然而，自2012年起，歐洲藥品管理局藥物警戒風(fēng)險評估委員會（PRAC）收到醋酸烏利司他導(dǎo)致嚴(yán)重肝損傷的8例報告，其中4例可能需肝移植。PRAC綜合評估后，不建議有肝臟問題的婦女服用該藥，而其他患者只要能定期進行肝功能檢查可以開始新的療程?；诖?，F(xiàn)DA推遲對子宮肌瘤治療藥物烏利司他做出審批結(jié)論，但PEARL系列試驗主導(dǎo)者Donnez認(rèn)為，對于治療前有肝功能損害患者應(yīng)慎重評估利弊，但基于臨床試驗數(shù)據(jù)，正常人群服用并不增加肝功能損害風(fēng)險，安全可靠。但目前還需要更多的臨床數(shù)據(jù)支持這一結(jié)論。

1.3.3 Vilaprisan與Telapristone Telapristone與Vilaprisan是近年來新合成的SPRM。雖都已經(jīng)進行了臨床試驗，且在子宮肌瘤治療及管理方面表現(xiàn)出較好的療效，通過短時間誘發(fā)閉經(jīng)，控制大多數(shù)與肌瘤相關(guān)的月經(jīng)過多。但大劑量Telapristone具有明顯的肝損害，因此限制了其臨床應(yīng)用，目前仍有小劑量臨床試驗在進行，其療效及副反應(yīng)尚待進一步明確。近期Vilaprisan在動物實驗毒理學(xué)研究的數(shù)據(jù)也提示該藥物存在潛在藥物毒性，并考慮既往烏利司他肝損害事件對藥物上市的影響，目前Ⅲ期臨床試驗已停止招募，進一步的研究結(jié)論還有待發(fā)布。

1.4 其他 維生素D、芳香化酶抑制劑、卡麥角林、他莫昔芬、傳統(tǒng)中藥方劑等藥物均有用于子宮肌瘤治療的報道，但目前仍缺乏大樣本的隨機對照研究對其治療效果進行進一步評估，因此尚處于探索階段。

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左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)

左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（levonorgestrel-releasing intrauterine system ，LNG-IUS）20世紀(jì)90年代被研發(fā)使用，在過去的20年中，事實證明其在治療月經(jīng)過多、子宮內(nèi)膜異位癥以及避孕等方面具有顯著的療效。LNG-IUS含左炔諾孕酮52mg，在子宮內(nèi)以20μg/24h的速度釋放，抑制子宮內(nèi)膜增生，使月經(jīng)出血持續(xù)時間及出血量減少。Kriplani等對比研究了LNG-IUS對子宮肌瘤相關(guān)性月經(jīng)過多（n=54）和特發(fā)性月經(jīng)過多（n=50）的療效差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在LNG-IUS置入后1個月內(nèi)，子宮肌瘤組的月經(jīng)出血量相關(guān)評分下降了86.8%，在3、12、24、36和48個月時，月經(jīng)失血量分別減少了92.1%、97.4%、97.4%、99.5%和99.5%，兩組療效相似；兩組子宮體積明顯縮小，但治療前后并未對子宮肌瘤的大小有明顯影響。在LNG-IUS的使用過程中，最常見的副反應(yīng)是不規(guī)則陰道流血，3個月內(nèi)的發(fā)生率9%～67.3%，大部分在口服少量雌激素后，會得到改善。對于大子宮或肌瘤導(dǎo)致的變形子宮LNG-IUS是否適合放置，一直是困擾臨床的問題。研究表明，當(dāng)子宮肌瘤直徑大于3cm時應(yīng)慎重選用該治療方案，因為LNG-IUS的脫落率會明顯增高。因此，LNG-IUS可作為圍絕經(jīng)期女性過渡階段的非手術(shù)治療的選擇之一，其主要作用在于控制因子宮肌瘤引起的經(jīng)量增多，但對于子宮肌瘤本身沒有直接的抑制作用。

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子宮動脈栓塞術(shù)

自1995年Ravina首次將子宮動脈栓塞術(shù)（uterine artery embolization，UAE）成功用于治療子宮肌瘤以來，目前全世界每年近25 000例UAE治療病例，微創(chuàng)治療仍是目前保守治療子宮肌瘤的重要方法之一。通過選擇單側(cè)或雙側(cè)股動脈進行穿刺，經(jīng)導(dǎo)管推注栓塞劑將子宮肌瘤供血血管及正常子宮動脈部分分支末梢血管栓塞，使子宮肌瘤缺血壞死，以達到抑制子宮肌瘤生長的目的。目前的臨床研究表明，UAE是一種安全有效的治療手段。Walker等發(fā)表的一項前瞻性研究中納入400例子宮肌瘤患者，經(jīng)二維超聲平均隨訪至9.7個月，子宮和主肌瘤體積減少55%和73%，隨訪至16.7個月時，月經(jīng)過多的改善率為84%，79%的患者痛經(jīng)明顯緩解。隨后的一項前瞻性、大型多中心的研究通過對1701例患者進行有效隨訪，發(fā)現(xiàn)患者癥狀及生活質(zhì)量明顯提高，但栓塞后第1年，2.9%的患者進行子宮切除術(shù)，7.3%的患者發(fā)生因栓塞而導(dǎo)致的閉經(jīng)，86%年齡在45歲或以上，但作者認(rèn)為閉經(jīng)與UAE未發(fā)現(xiàn)必然的聯(lián)系。近期的研究也表明，UAE與子宮切除或肌瘤剔除術(shù)相比有相似的癥狀緩解及滿意率，住院時間短且恢復(fù)時間快，但仍有少部分患者需要重復(fù)治療。同時對于漿膜下肌瘤，UAE并不增加肌瘤腹腔種植及治療失敗率，仍是有效的治療措施。UAE術(shù)后患者常見的副反應(yīng)包括短期腹痛，輕微發(fā)熱及少許陰道流血，副反應(yīng)輕微。新興的醫(yī)療技術(shù)手段對育齡女性遠(yuǎn)期妊娠結(jié)局的影響一直是被關(guān)注的重要部分，但對于UAE來講，目前尚存在爭議?；仡櫺缘难芯空J(rèn)為，UAE可能會增加流產(chǎn)及其他不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險，但近期的研究未發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤剔除術(shù)與UAE治療后妊娠結(jié)局存在差異，目前缺乏高質(zhì)量的隨機對照研究進一步論證。因此，對于有生育要求的女性，行UAE治療前應(yīng)慎重考慮潛在不良妊娠結(jié)局風(fēng)險。

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高強度聚焦超聲

高強度聚焦超聲（high-intensity focused ultrasound，HIFU）作為另一種新興的微創(chuàng)治療方式，在臨床上已廣泛運用于實體腫瘤的治療，其主要機制是在磁共振或超聲的引導(dǎo)下，利用超聲熱效應(yīng)使實體腫瘤發(fā)生局灶凝固性壞死。自2000年以來，大量的研究對HIFU用于子宮肌瘤治療的安全性及有效性進行了論證，2004年FDA批準(zhǔn)磁共振引導(dǎo)下的高強度聚焦超聲（MRgFUS）用于子宮肌瘤的治療。近期一項隨機對照試驗隨訪發(fā)現(xiàn)，治療3個月時，MRgFUS組比安慰劑組癥狀及生活質(zhì)量評分明顯提高，MRgFUS組平均肌瘤體積減少18%，安慰劑組無明顯減少，MRgFUS治療2年后，30%的患者再次進行了手術(shù)治療。而對于超聲引導(dǎo)下的高強度聚焦超聲（USgHIFU），Chen等在一項大數(shù)據(jù)回顧性分析中對其療效進行了肯定，98.39%（7319/7439）的子宮肌瘤患者進行了成功的消融，總體的肌瘤血流非灌注比率為83.1%，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.6%，主要為治療后短期持續(xù)陰道分泌物增多或陰道流血（8.87%），輕微下腹痛或臀部疼痛（3%），水皰或皮膚燒傷（0.26%）等，無永久性傷害或致命并發(fā)癥發(fā)生。MRgFUS和USgHIFU兩者療效相似，USgHIFU的治療時間比MRgFUS短，且費用更低。MRgFUS可利用實時溫度映射確保聲能釋放成比例以避免過度消融或消融不全，目前，關(guān)于USgHIFU依據(jù)靶區(qū)域的回聲變化是否能準(zhǔn)確預(yù)測消融效果尚未達成一致共識，因此，在一定程度上限制了USgHIFU的應(yīng)用。對于育齡女性是否可以接受HIFU治療目前尚未明確，2009年FDA將有生育要求的女性列為該治療的相對禁忌證，近年來的回顧性研究及系統(tǒng)綜述均表明，HIFU治療對育齡女性的妊娠結(jié)局并無明顯影響，但術(shù)后最佳妊娠時間目前缺乏相關(guān)研究，因此，仍需要更多的大樣本、前瞻性研究來進一步論證HIFU術(shù)后妊娠相關(guān)風(fēng)險及對女性生育能力的影響。

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結(jié)語

子宮肌瘤是女性常見的激素依賴性良性腫瘤，目前尚無確切的非手術(shù)根治手段，育齡女性在充分了解治療利弊后可行UAE和HIFU治療，圍絕經(jīng)女性可通過LNG-IUS或個性化藥物治療減輕癥狀，維持至絕經(jīng)，同時，微創(chuàng)手術(shù)治療為要求保守治療的女性提供了較多的治療選擇。個性化的治療可改善患者生活質(zhì)量，但仍需更高效、安全的藥物及優(yōu)化的微創(chuàng)手術(shù)治療方式來為患者提供最佳的治療選擇。（參考文獻略）

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封面圖片來源：視覺中國