參比制劑的選擇是開展一致性評價的一個重要環(huán)節(jié)，參比制劑選得好，十分有利于一致性評價的效果。那么，如何選擇高質量的參比制劑?今天，進口參比制劑代理桐暉藥業(yè)小編就給大家介紹下考察參比制劑應該注意的幾個方面，一起來看看吧!

　　1、批數的充足性

　　應至少獲取3批參比制劑樣品，且其中最好有臨近效期的貨架流通樣品，如此才能更有效地揭示出參比制劑內在質量。如僅測定1批樣品，隨后以此為基準研發(fā)或評價仿制制劑，可能會出現以偏概全、斷章取義的錯誤結果。

　　據悉，一些以色列和印度仿制藥企是在原研制劑上市后便開始購買(如1年1個批號)，至專利期結束已獲得多批原研樣品，隨后“深度剖析”其內在品質。

　　2、檢測指標與質量評估

　　針對不同劑型，檢測各劑型的關鍵性評價指標。如口服固體制劑，應檢測雜質譜與多條特征溶出曲線。

　　(1)、確保溶出數據測定的準確性

　　由于溶出是一動態(tài)過程，測定難度較大。對此，筆者已發(fā)表文章進行了專門闡述[11,12]。一旦數據有誤，將會造成錯誤判斷，嚴重的甚至導致仿制制劑研發(fā)失敗。筆者曾接觸過多次對參比制劑質量的偏頗判斷，結果均是因檢測錯誤所致。

　　(2)、對批內/批間溶出數據波動性的客觀分析

　　秉承不懷疑參比制劑質量的出發(fā)點，批內/批間溶出度試驗數據的波動性均應被看作是客觀存在的事實。此種波動性的存在恰是質量源于設計(QbD)理念的反映：即參比制劑生產企業(yè)在充分研究工業(yè)藥劑學所有制造參數后，確定了在生產過程中工藝參數可波動的“窗口”，并已確保只要在該窗口內波動就不會影響到產品的體內生物利用度和臨床療效。該理念也是“藥物經濟學”的核心表達。這種波動恰恰為仿制制劑企業(yè)指明了研發(fā)和評價時的“度”，研發(fā)時并非一定要追求盡善盡美。這也是科學客觀、理性認知仿制制劑研發(fā)和品質評價的體現。舉例如下。

　　當參比制劑在某介質中以槳法(50 r/min)測定時，15 min已快速溶出85%以上，此時則無需關注5和10 min 的溶出率，即此兩時間點的批內/批間溶出數據即使差異很大也無關緊要。同時，仿制制劑也只要在15 min 時的溶出率達85%以上即可。

　　依據相似因子(f2)比較原則，若參比制劑溶出曲線釋放慢時數據精密度無法滿足要求，不應認為參比制劑質量有問題，也不應“挑批號”，而應看作該體外試驗條件過于嚴格所致，故此時應放寬試驗參數(如加大轉速或加入少許表面活性劑)，使精密度符合要求后，再在該試驗條件下測定仿制制劑后進行比較?；蚴遣环艑捲囼瀰?，測定至少5～10批參比制劑確定波動范圍，仿制制劑的數據落入范圍內亦可。

　　(3)、某介質溶出行為存在顯著性波動和變化

　　當發(fā)現原研制劑不同批號間某介質溶出曲線波動過大，無法采用以上適當放寬溶出度試驗參數的方法予以解決，或是貨架期內某介質溶出曲線波動較大，均可看作是該介質體外溶出行為的差異將不影響該藥物體內生物利用度和臨床療效，故可在研發(fā)與品質評價時舍去該介質的研究比較。

　　3、不同國別間原研制劑的差異性

　　原研企業(yè)在將產品進行本土化時，有時可能會根據某些實際需要做部分改動，這些改動有時會通過多條溶出曲線的測定結果明顯表達出來，如國內合資企業(yè)產品與該企業(yè)在國外的產品溶出曲線不一致。此時，仍建議勿懷疑原研企業(yè)，因這種調整應該是基于QbD 理念下”波動窗”內的改動，一般不會影響到臨床療效，故仍建議以本土化產品作為參比制劑，而不選國外上市的原研品。

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