截止到2018年2月14日，仿制藥參比制劑目錄已經(jīng)公布了13批，在已經(jīng)發(fā)布的參比制劑目錄中，CFDA對參比制劑指定生產(chǎn)工廠；各?。ㄊ校┧幈O(jiān)局要求藥企在一次性進(jìn)口批件申請?zhí)峤毁Y料中必須填寫生產(chǎn)廠家及廠家地址信息；當(dāng)參比制劑上市與生產(chǎn)國不同時(shí)，經(jīng)銷商到海關(guān)報(bào)關(guān)前做進(jìn)口備案時(shí)，進(jìn)口口岸藥監(jiān)局會要求生產(chǎn)廠家出具產(chǎn)地證，作為參比制劑經(jīng)銷商，發(fā)現(xiàn)實(shí)際操作時(shí)會面臨不少的難題。為此，廣州CRO-桐暉藥業(yè)參比制劑部門負(fù)責(zé)人分享了采購參比制劑應(yīng)注意的幾大事項(xiàng)。

　　問題一、參比制劑的生產(chǎn)地難以確定

　　有的參比制劑的產(chǎn)地信息在美國橙皮書中有標(biāo)注，有的則沒有在橙皮書中公布，甚至外包裝上也沒有標(biāo)注。我們曾經(jīng)經(jīng)歷過這樣一個(gè)案例，進(jìn)口頭孢氨芐膠囊250mg和500mg。

　　實(shí)物標(biāo)簽上面顯示的生產(chǎn)廠和持證商信息為：

　　Manufactured in Austria for Pragma Pharmaceuticals,LLC

　　Distributed by Fera Pharmaceuticals,LLC

　　說明：該品種只是表明持證商是Pragma，在奧地利生產(chǎn)，并沒有指明在奧地利的具體生產(chǎn)地址。這樣一來通過外包裝無法明確生產(chǎn)地址，美國橙皮書也沒有明確表明生產(chǎn)地址，但藥企在申請一次性進(jìn)口批件時(shí)又必須要填寫，我們美國代表處的同事，通過供應(yīng)商直接與Pragma廠家溝通，最終確認(rèn)到了奧地利地址。這是幸運(yùn)的，但是有的原研不少原研產(chǎn)品的產(chǎn)地信息就難以獲得。

　　歐盟執(zhí)行上市許可持有人制度，持證商有獨(dú)家生產(chǎn)商情況，同樣也不乏多個(gè)生產(chǎn)廠家的情況，這些生產(chǎn)廠家地位平等，并且獲得持證商審批授權(quán)。藥企在辦理參比制劑一次性進(jìn)口批件時(shí)，包裝上有地址就幸運(yùn)，如果沒地址只能靠申請人各顯神通了。更麻煩的是，如果多個(gè)生產(chǎn)地址時(shí)，持證商不會明確告訴，只能靠碰運(yùn)氣了。

　　下面的DOXIL（鹽酸多柔比星脂質(zhì)體）就是包裝上同時(shí)顯示兩個(gè)產(chǎn)地。怎么確定產(chǎn)地呢？

　　包裝上居然顯示一個(gè)產(chǎn)地是Taiwan, R.O.C。R.O.C（中華民國，臺灣）涉及嚴(yán)肅的政治問題，海關(guān)隨時(shí)可以罰沒，就地銷毀，你一點(diǎn)脾氣沒有哈。

　　遇到生產(chǎn)地址不詳?shù)那闆r的情況，我們的小體會分享給大家：通過各種渠道與原研廠家溝通確認(rèn)；通過多種數(shù)據(jù)庫，海量信息中找到相關(guān)佐證；盡可能找到支持資料，同時(shí)咨詢?。ㄊ校┚掷蠋熃o予建議。

　　問題二、產(chǎn)地與上市國家不一致

　　開始提到的孢氨芐膠囊，Pragma奧地利生產(chǎn)，僅在美國上市。按照國際貿(mào)易慣例和相關(guān)法規(guī)，美國上市產(chǎn)品只有在美國可以采購。參比制劑供應(yīng)商應(yīng)該向美國商會提交所有證明文件申請辦理產(chǎn)地證（COO）。美國商會出具的產(chǎn)地證信息非常全，包含：參比制劑的商品名、制劑規(guī)格、包裝規(guī)格、數(shù)量、持證商、生產(chǎn)商及產(chǎn)地。

　　頭孢氨芐膠囊，COO顯示原產(chǎn)地為奧地利，麻煩來了。藥品到達(dá)A市機(jī)場后，按照總局關(guān)于研制過程中所需研究用對照藥品一次性進(jìn)口有關(guān)事宜的公告（2016年第120號），我們提供所有文件到A市藥監(jiān)局換取通關(guān)單，但被告知不能辦理。A市藥監(jiān)局窗口人員給出的理由是按120公告，上市國家與原產(chǎn)國不同，產(chǎn)地證必須由原產(chǎn)國出具。該品種僅在美國上市，奧地利生產(chǎn)。于是我們要求原研廠家開具奧地利產(chǎn)地證。Pragma給出的回復(fù)，這個(gè)藥半成品在奧地利工廠生產(chǎn)，然后在美國進(jìn)行分裝，且僅在美國銷售，所以無法辦理奧地利產(chǎn)地證。于是我們找到奧地利合作伙伴嘗試。奧地利官方答復(fù)，該產(chǎn)品不在本國銷售，無法通過代理商申請產(chǎn)地證，非要出具產(chǎn)地證，可以由生產(chǎn)廠家提供文件申請。而Pragma并不生產(chǎn)制劑終產(chǎn)品，不可能弄到制劑的產(chǎn)地證。A市藥監(jiān)局要的原產(chǎn)國的產(chǎn)地證不可能了。

　　面對一致性評價(jià)的時(shí)間大限和企業(yè)間的前三家資格競賽，企業(yè)著急啊，催我們啊。樹挪死，人挪活。情急之下我們讓申請單位將進(jìn)口口岸改為B市。于是將原來所有文件提交B市藥監(jiān)局,B市藥監(jiān)局看了資料，說OK！那可是滿心歡喜啊。然而高興的太早了！貨物在A市機(jī)場，報(bào)關(guān)必須在B市。海關(guān)、航空公司、藥監(jiān)局，來回一個(gè)找??！幾經(jīng)周折，終于把貨物轉(zhuǎn)運(yùn)到B市完成進(jìn)口清關(guān)。原本兩天搞定的事，前前后足足花了兩個(gè)月時(shí)間才搞定。如果不是對物流和海關(guān)流程相當(dāng)熟悉，壓根也沒法完成這么復(fù)雜的轉(zhuǎn)運(yùn)。

　　上市國家與原產(chǎn)國不一致的情況，頭孢氨芐膠囊并非是唯一的一個(gè)例子。

　　纈沙坦膠囊是國家局公布的第六批參比制劑中的一個(gè)品種。持證商為NovartisPharmaceuticals UK Limited，產(chǎn)地為瑞士，上市國家為英國。因?yàn)樵搮⒈戎苿┲荒茉谟徺I到，英國供應(yīng)商可以向當(dāng)?shù)厣虝峁┳C明文件及樣品，申請?jiān)a(chǎn)地證（COO）顯示產(chǎn)地為：瑞士。以上文件合情合理。然而按照一些地方藥監(jiān)局對法規(guī)的新的解讀和理解，必須要從瑞士出具原產(chǎn)地證明。這樣的話幾乎是一個(gè)無法完成進(jìn)口的品種。

　　對于參比制劑上市與產(chǎn)品國家不一致的產(chǎn)品進(jìn)口，我們掌握的情況，一個(gè)個(gè)口岸在停止辦理，目前僅剩華東一個(gè)口岸還在辦理。纈沙坦膠囊、頭孢氨芐膠囊等參比制劑的進(jìn)口將變得無法進(jìn)行。

　　更“奇葩”的一個(gè)品種是，印度的索非布韋片。

　　Manufactured for: Gilead Sciences,Inc.USA

　　Manufactured by: patheon Inc. Mississauga. ONL5N 7K9Canada

　　Released by: Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill,Co, Cork,Ireland

　　Imported and Marketed by: Mylan PharmaceuticalsPrivate Limited

　　Plot no1-A/2,MIDC,Industrial Estate, Taloja, Panvel,District Raigad , Maharashtra -410 208, India.

　　為仿制該品種，考慮到購買成本，廠家選擇購買印度上市的索菲布韋片。持證商是Gilead 美國，加拿大Patheon 生產(chǎn)，愛爾蘭Gilead 分包裝， 印度Mylan進(jìn)口并在印度銷售。

　　那么問題來了，從印度采購做一次性進(jìn)口，原產(chǎn)地證證明從哪里開？美國？加拿大？愛爾蘭？還是印度？

　　問題三、參比制劑停產(chǎn)了

　　鹽酸克林霉素膠囊這個(gè)產(chǎn)品，經(jīng)確認(rèn)原研廠家已經(jīng)停產(chǎn)，市場已經(jīng)不再流通。我們通過國外合作科研機(jī)構(gòu)爭取到最后一個(gè)批次庫存，但是數(shù)量也只有100多瓶。這個(gè)數(shù)量恐怕難以滿足國內(nèi)藥企的需求。爭奪停產(chǎn)前的最后一批參比制劑或許成了仿制藥開發(fā)和一致性評價(jià)的關(guān)鍵。

　　如果說鹽酸克林霉素膠囊還能有一點(diǎn)庫存，還有一些品種原研廠家停產(chǎn)市場根本沒有。

　　替硝唑片去年在英國市場還有，但是今年在英國再也找不到。沒有提前買到這個(gè)參比制劑的廠家，一致性評價(jià)恐怕歇菜了！

　　有的原研藥品并非屬于穩(wěn)定市場供應(yīng)的狀況。藥企傳統(tǒng)繁瑣的采購流程也可能造成自己錯(cuò)失稀有品種。我們就經(jīng)歷過這樣一個(gè)案例：

　　2016年初，某藥企通過我們采購美國山德士的鹽酸雷尼替丁膠囊，當(dāng)時(shí)還是可以買到的。企業(yè)項(xiàng)目確定后要走內(nèi)部采購流程，事隔兩個(gè)月后，流程走完了，而此時(shí)，這個(gè)藥在美國卻斷貨了。“偵查”得知，原研廠家在2016年9月初會有新的一個(gè)批次投放市場。于是我們抓住這難得的采購窗口幫企業(yè)買到了一批小樣，該企業(yè)拿到參比制劑后，花了3周完成驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)后決定再次購買。由于這次采購量大，企業(yè)內(nèi)部又花一個(gè)月的時(shí)間才走談判審批流程，這時(shí)，山德士投放的量已經(jīng)被消耗一空，全美國一瓶也沒有找到。不知道這個(gè)企業(yè)的老大是不是會調(diào)整今后參比制劑的購買程序呢？

　　問題四、孤兒藥參比制劑難買

　　Eliglustat(依利格魯司他），一個(gè)治療罕見戈謝病的藥。原研廠家Genzyme Europe BV，愛爾蘭生產(chǎn)，德國上市。2016年12月份，我們?yōu)榭蛻糍I到一瓶有效期到2017年10月份的產(chǎn)品，客戶做完小試后非常滿意。要求我們一次性進(jìn)口一批，并且是新的批次。因?yàn)檫@個(gè)是治療罕見病的孤兒藥，市場需求量非常小，一盒要幾萬歐元的價(jià)格，所有經(jīng)銷商不會存貨。直到2017年6月中旬，德國市場只有17年10月份效期的?！皞刹椤钡弥?，原研廠家有新的生產(chǎn)，但是沒有敢投放市場。得到該消息后非常興奮，通過德國辦事處反復(fù)與Genzyme Europe BV溝通，最終Genzyme 被我們的執(zhí)著打動，最終特批一批2018年5月份效期的Eliglustat。滿足了客戶的需求，并且可以提供原產(chǎn)地證，辦理一次性進(jìn)口。

　　以上就是廣州CRO-桐暉藥業(yè)小編分享的有關(guān)“參比制劑采購常見問題”的全部內(nèi)容，供大家參考!

　　廣州市桐暉藥業(yè)有限公司是一家符合現(xiàn)代化管理要求的CRO公司，在進(jìn)口原料藥細(xì)分領(lǐng)域是為業(yè)界翹楚，為客戶提供專業(yè)的藥學(xué)研發(fā)、臨床預(yù)BE、臨床試驗(yàn)等臨床評價(jià)服務(wù)，實(shí)現(xiàn)藥學(xué)到臨床一站式服務(wù)解決方案。目前的重點(diǎn)業(yè)務(wù)主要包括：原料藥聯(lián)合申報(bào)、參比制劑一次性進(jìn)口、臨床預(yù)BE/正式BE和一致性評價(jià)服務(wù)。如需合作，歡迎來電咨詢!