目前，仿制藥的質(zhì)量已成為國(guó)家、醫(yī)藥企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)關(guān)注的重點(diǎn)。開展仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)、全面提高仿制藥質(zhì)量是《國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃》的一項(xiàng)重要任務(wù)，是持續(xù)提高藥品質(zhì)量的有效手段，對(duì)提升制藥行業(yè)整體水平、保障公眾用藥安全具有重要意義。今天一致性評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)-桐暉藥業(yè)小編分享的本文就分別從化藥、生物藥、中藥三個(gè)層面站在全球視角來看看具體的一致性評(píng)價(jià)的實(shí)施和策略吧！對(duì)于臨研人，可以了解其中哪些是CRO的重點(diǎn)關(guān)注對(duì)象，擴(kuò)展業(yè)務(wù)領(lǐng)域，把握臨床試驗(yàn)在一致性評(píng)價(jià)的地位和意義。知其然，知其所以然，也是一個(gè)高級(jí)臨研人必備的素質(zhì)！
化學(xué)仿制與原研藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)
對(duì)于化學(xué)藥品而言，其分子結(jié)構(gòu)清楚，構(gòu)效關(guān)系明確，鑒別、檢查、含量測(cè)定可以直接作為療效評(píng)價(jià)的指標(biāo)。
評(píng)價(jià)化學(xué)仿制藥與原研藥的質(zhì)量一致性，只要藥學(xué)等效性和生物等效性通過驗(yàn)證，就能認(rèn)為其具有臨床療效的等效性，不需要進(jìn)行正式的臨床有效性和安全性試驗(yàn)。
在現(xiàn)階段，仿制藥與原研藥的質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)包括3 個(gè)方面
美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)
1984 年美國(guó)國(guó)會(huì)通過的《Hatch Waxman Act》指出，仿制藥研發(fā)企業(yè)可以采取原研藥物作為參比制劑，無需重復(fù)原研藥生產(chǎn)廠家已進(jìn)行的臨床安全性和有效性試驗(yàn)，只需保證二者的藥學(xué)等效性和生物等效性。
日本標(biāo)準(zhǔn)
日本于 1998 年啟動(dòng)了“藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程”，對(duì)于已上市的仿制藥，評(píng)價(jià)其安全性和有效性質(zhì)量一致性，使不同生產(chǎn)廠家生產(chǎn)的仿制藥與原研藥的臨床療效一致。其評(píng)價(jià)方法為根據(jù)藥品的化學(xué)性質(zhì)和劑型的不同，選擇不同的一致性評(píng)價(jià)方法。通常認(rèn)為，對(duì)于口服液體制劑和注射劑，若其藥學(xué)基礎(chǔ)一致，則其療效和質(zhì)量會(huì)一致，無需再進(jìn)行體外溶出度研究和人體生物利用度或生物等效性試驗(yàn)；對(duì)于口服固體制劑，已上市藥品種類繁多、數(shù)量巨大，進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)存在時(shí)間、經(jīng)費(fèi)、人員等方面的困難，國(guó)家無法拿出此筆巨資，又無法分?jǐn)偨o企業(yè)時(shí)，采用簡(jiǎn)單快捷、科學(xué)合理的體外評(píng)價(jià)手段體外溶出度試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量一致性比對(duì)即可。
中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)
2012年 1 月 20 日，國(guó)務(wù)院下發(fā)的《關(guān)于印發(fā)國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃的通知》中要求開展仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作，由于一致性評(píng)價(jià)的對(duì)象為已上市藥品，對(duì)于口服固體制劑主要選擇多種介質(zhì)（溶媒）下的溶出曲線的比較來評(píng)價(jià)是否與原研藥質(zhì)量一致。
生物類似物與原創(chuàng)藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)
生物類似物（biosimilar）是指在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準(zhǔn)上市的參照藥具有相似性的治療性生物制品。
生物類似物具有獨(dú)特特點(diǎn)：
1、分子特性導(dǎo)致不能采用化學(xué)仿制藥的生物等效性驗(yàn)證方法，生物制品往往由復(fù)雜的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)組成，相對(duì)分子質(zhì)量相對(duì)龐大、大多具備三維空間結(jié)構(gòu)與較低的穩(wěn)定性，其分子特性極易受到光、熱、溫度等環(huán)境因素影響。因而在研發(fā)過程中，生物類似藥的活性成分難以與原研藥完全一致，僅能做到高度相似性，不能按照化學(xué)仿制藥研發(fā)中與原研藥具有相同化學(xué)成分的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研發(fā)，目前也沒有相應(yīng)的分析技術(shù)能夠驗(yàn)證其生物等效性，只有通過臨床試驗(yàn)才能驗(yàn)證其等療效性。
2、采用極為嚴(yán)格精細(xì)的藥品生產(chǎn)工藝保證最終產(chǎn)品質(zhì)量屬性。在生產(chǎn)方面，與化學(xué)藥相比，生物藥的生產(chǎn)更為精細(xì)與復(fù)雜，最終產(chǎn)品的屬性很大程度取決于生產(chǎn)工藝。為了提高生物制藥產(chǎn)品批次間的相似性，所有的生產(chǎn)廠家都必須盡可能的保證生產(chǎn)程序的一致性，進(jìn)行嚴(yán)格的純度和活性分析。
歐洲標(biāo)準(zhǔn)
2004 年，歐盟藥品管理局（EMEA）在全球首次起草關(guān)于生物類似物指南，并不斷更新、完善，其建議生物仿制藥在批準(zhǔn)進(jìn)入市場(chǎng)前進(jìn)行臨床前和臨床試驗(yàn)，來驗(yàn)證其安全性和有效性，之后還要建立相應(yīng)的藥物監(jiān)測(cè)系統(tǒng)來控制其潛在的免疫原性。
中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)
我國(guó)于 2015 年年初出臺(tái)首版生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則，全面覆蓋了參照藥的選擇，研發(fā)和評(píng)價(jià)的基本原則，藥學(xué)研究和評(píng)價(jià)，非臨床研究與評(píng)價(jià)，臨床研究與評(píng)價(jià)以及藥物警戒等多方面內(nèi)容。
中藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)
中藥具有多成分、多靶點(diǎn)、多效應(yīng)的物質(zhì)內(nèi)涵與作用特點(diǎn)，其獨(dú)特的療效不是一種或一類化學(xué)成分的作用，也不是所有有效成分的藥效作用的簡(jiǎn)單加和。中藥藥效及其毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)是中藥中組成復(fù)雜、相互協(xié)同或拮抗的各種化學(xué)成分。中藥生物效用的發(fā)揮及毒性是中藥中多組分作用于機(jī)體的綜合效應(yīng)。
特別是中藥復(fù)方，是在傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論“君、臣、佐、使”的指導(dǎo)下按病情需要和藥性特點(diǎn)配伍而成，這種配伍將每一味藥材視為單一的個(gè)體，其藥理作用按“性”“味”歸結(jié)于“寒、熱、溫、涼；升、降、沉、?。凰?、甘、苦、辛、咸”，而中藥復(fù)方是多個(gè)“個(gè)體”的有機(jī)組成，各司其職，發(fā)揮不可替代的整體作用，這使得中藥復(fù)方體系具有更加豐富繁雜的特點(diǎn)，如化學(xué)組成復(fù)雜，藥效物質(zhì)基礎(chǔ)不明確等。中藥由于其復(fù)雜的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制，目前尚難以通過藥學(xué)等效性和生物等效性的方法進(jìn)行質(zhì)量一致性的評(píng)價(jià)。
中國(guó)的中藥和天然藥物在美國(guó)屬于植物藥（Botanical drug product）的范疇，在歐盟則被稱之為草藥（Herbal Medicinal Products）或者傳統(tǒng)草藥（Traditional Herbal Medicinal Products）。
中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)
中國(guó)藥典中大部分藥材、提取物、制劑其含量測(cè)定僅控制了下限，以“不少于…”來表征。而且中國(guó)藥典中收錄的絕大部分制劑品種均為復(fù)方，基本上只建立了單一指標(biāo)性成分的含量測(cè)定項(xiàng)。這種評(píng)價(jià)模式存在較多不足，僅控制中藥含量的下限很難保證批間一致性；對(duì)于復(fù)方制劑僅建立單一指標(biāo)性成分的含量測(cè)定項(xiàng)，難以全面控制中藥產(chǎn)品的質(zhì)量。
歐盟標(biāo)準(zhǔn)
歐洲藥典收錄草藥制品均為單味藥材的提取物，一般采用對(duì)大類組分（如總生物堿、總黃酮等）含量進(jìn)行含量上下限控制的方式，其優(yōu)點(diǎn)是可以對(duì)含量偏低組分按大類進(jìn)行控制，增強(qiáng)了質(zhì)量的可控性，但也存在難以保證含量測(cè)定的特異性的不足。而歐盟在復(fù)方草藥/傳統(tǒng)草藥質(zhì)量指南中指出，復(fù)方中藥若不能對(duì)每一活性成分進(jìn)行含量測(cè)定，則應(yīng)使用綜合的方法進(jìn)行檢測(cè)，何為綜合的方法尚無統(tǒng)一的原則出臺(tái)。
美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)
FDA迄今為止只批準(zhǔn)了Veregen和Fulyzaq兩例植物藥，其中Veregen為單方外用制劑，F(xiàn)ulyzaq 為單方口服植物制劑。以Veregen 為例，其為綠茶提取物，87.5%～97.5%為已知成分，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì) 8 個(gè)兒茶素類成分進(jìn)行了單獨(dú)或加和的控制。對(duì)于其他中藥而言，很多組分含量很低，甚至與合成或高度純化的化學(xué)藥物中的雜質(zhì)的含量水平相當(dāng)，對(duì)如此低含量的組分進(jìn)行單獨(dú)的絕對(duì)含量（質(zhì)量）的控制是不現(xiàn)實(shí)的，甚至是不可能的。
中藥可能的切入點(diǎn)
由于中藥的特殊性，化學(xué)合成藥、生物制品質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的方法與技術(shù)手段并不完全適用于中藥質(zhì)量一致性的評(píng)價(jià)?；谥兴幬镔|(zhì)基礎(chǔ)復(fù)雜，且多數(shù)中藥的化學(xué)組成尚未明確的特點(diǎn)，中藥指紋圖譜從整體的層面綜合評(píng)價(jià)中藥內(nèi)在質(zhì)量，以保證中藥產(chǎn)品的質(zhì)量一致性；與此同時(shí)，生物活性檢測(cè)方法能夠有效評(píng)估理化方法無法有效鑒定并具有生物活性的中藥，利用藥物的特定生物效應(yīng)，以確定中藥的安全性和有效性；近紅外光譜分析技術(shù)為中藥生產(chǎn)過程批次間原料藥材差異及制藥過程差異引起的質(zhì)量波動(dòng)提供了一致性評(píng)價(jià)的手段。
中藥指紋圖譜、生物活性檢測(cè)方法、近紅外光譜分析技術(shù)等多種技術(shù)手段的出現(xiàn)與改進(jìn)，雖然目前尚不能作為標(biāo)準(zhǔn)或統(tǒng)一的途徑進(jìn)行中藥質(zhì)量一致性的評(píng)價(jià)，但為中藥質(zhì)量一致性的評(píng)價(jià)提供了切入點(diǎn)。
多角度多國(guó)家對(duì)比一致性評(píng)價(jià)可見，生物類似物無疑是CRO行業(yè)在一致性評(píng)價(jià)政策下催生的巨大蛋糕，鑒于國(guó)內(nèi)藥品行業(yè)的發(fā)展魚龍混雜，朝陽產(chǎn)業(yè)促使資本熱度有增無減，而國(guó)際市場(chǎng)生物藥的重磅藥物層出不窮，最終為國(guó)內(nèi)生物類似物的研發(fā)激情點(diǎn)燃了熊熊火焰，單單一個(gè)PD1/PDL1靶點(diǎn)就有一百多家公司在申報(bào)，CRO憑借專業(yè)的外包服務(wù)，不斷提升自身服務(wù)水平，坐等漁翁之利，就在不遠(yuǎn)處?。▉碓矗航鹩窳佳校?/p>
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廣州市桐暉藥業(yè)有限公司是一家符合現(xiàn)代化管理要求的CRO公司，在進(jìn)口原料藥細(xì)分領(lǐng)域是為業(yè)界翹楚，為客戶提供專業(yè)的藥學(xué)研發(fā)、臨床預(yù)BE、臨床試驗(yàn)等臨床評(píng)價(jià)服務(wù)，實(shí)現(xiàn)藥學(xué)到臨床一站式服務(wù)解決方案。目前的重點(diǎn)業(yè)務(wù)主要包括：原料藥聯(lián)合申報(bào)、參比制劑一次性進(jìn)口、臨床預(yù)BE/正式BE和一致性評(píng)價(jià)服務(wù)。如需合作，歡迎來電咨詢!