臨床研究是循證醫(yī)學(xué)的根基，是制定指南與共識(shí)的數(shù)據(jù)來源。不同種族人群，對(duì)同一治療措施的反應(yīng)可能存在差異。王辰院士指出：“中國(guó)在世界醫(yī)學(xué)臨床領(lǐng)域要有一席之地，指南里不能沒有13億人的數(shù)據(jù)，不能全用外國(guó)的指南數(shù)據(jù)指導(dǎo)我們的臨床實(shí)踐”。要想改變中國(guó)目前在診治上的尷尬局面（依據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)診治國(guó)人），必須大力提倡和開展臨床研究，獲得國(guó)人自己的研究數(shù)據(jù)，最終制定基于國(guó)人數(shù)據(jù)的診治指南或共識(shí)。

　　臨床研究方法，可分為兩大類。一類是二次研究，包括meta分析、系統(tǒng)和非系統(tǒng)綜述、評(píng)論、指南、決策分析等。有不少人對(duì)meta分析不以為然，然而它能將單個(gè)臨床研究的結(jié)果進(jìn)行合并，得出更可靠、更綜合的結(jié)論。例如2015年發(fā)表在JAMA Ophthalmology上面的一篇meta分析，詳細(xì)分析局部應(yīng)用去氧腎上腺素眼藥水對(duì)于心血管系統(tǒng)的影響。結(jié)果表明，2.5%濃度的去氧腎上腺素眼藥水不會(huì)引起明顯的心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)，10%濃度的眼藥水會(huì)引起血壓、心跳的明顯上升，但是可以在短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)正常。因此臨床應(yīng)用2.5%的去氧腎上腺素眼藥水是相對(duì)安全的。

　　近年興起的網(wǎng)絡(luò)meta分析為間接比較多種臨床藥物或治療手段提供了新途徑。比如2015年發(fā)表于Ophthalmology上的一篇網(wǎng)絡(luò)meta分析，比較了單用不同種類降眼壓藥物的降壓效果。結(jié)果表明，前列素類降眼壓藥物是目前最強(qiáng)力的降眼壓藥物，而不同種類的前列素的降壓效果沒有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。為了解全球及6大區(qū)當(dāng)前及未來10-50年眼科疾病負(fù)擔(dān)情況，WHO成立了全球眼病負(fù)擔(dān)研究組（Global Burden of Disease research group, GBD），采用meta分析對(duì)重大眼科疾病及視覺損傷情況疾病負(fù)擔(dān)進(jìn)行全球性的現(xiàn)況分析，如盲與視覺損傷、近視、青光眼、白內(nèi)障、老年性黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、沙眼、角膜炎等，為各國(guó)開展眼科服務(wù)的資金分配和政策制定提供幫助。

　　另一類臨床研究是原始研究。這是目前最主要的研究類型。根據(jù)研究時(shí)有無設(shè)計(jì)干預(yù)因素，分為實(shí)驗(yàn)性研究（有干預(yù)）和觀察性研究（無干預(yù)）。觀察性研究根據(jù)有無對(duì)照組，分為描述性研究（無對(duì)照組）和分析性研究（有對(duì)照組）。后者又根據(jù)研究的時(shí)間方向，分為隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究和橫斷面研究。實(shí)驗(yàn)性研究根據(jù)是否隨機(jī)，分為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）和非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（nRCT）。所有的研究類型中，從提供證據(jù)等級(jí)排序從低到高依次為：描述性研究→橫斷面研究→病例對(duì)照研究→隊(duì)列研究→隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，也就是說大規(guī)模多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究所獲得的證據(jù)水平是最高級(jí)、最有說服力的。到目前為止，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)仍然是臨床研究中的金標(biāo)準(zhǔn)。

　　一、描述性研究（descriptive study)

　　主要用來描述人群中疾病或健康狀況及暴露因素的分布情況，目的是提出病因假設(shè)，為進(jìn)一步調(diào)查研究提供線索，是分析性研究的基礎(chǔ)；還可以用來確定高危人群，評(píng)價(jià)公共衛(wèi)生措施的效果等。用一句話概括就是“描述一個(gè)事件”。

　　描述性研究沒有對(duì)照組，不能為病因分析提供直接證據(jù)（即不能建立因果關(guān)系）。包括：個(gè)案研究、病例報(bào)告、成組病例分析、純粹描述性的橫斷面研究。如2012年發(fā)表在《柳葉刀》上的描述人類結(jié)膜囊發(fā)現(xiàn)蠕蟲的文章，就是病例報(bào)告；另外，報(bào)道一組病例用激光治療造成眼底出血的論文，屬于成組病例分析。

　　二、分析性研究

　　1.隊(duì)列研究（Cohort Study）。是將某一特定人群按是否暴露于某可疑因素或暴露程度分為不同的亞組，追蹤觀察兩組或多組成員結(jié)局（如疾?。┌l(fā)生的情況，比較各組之間結(jié)局發(fā)生率的差異，從而判定這些因素與該結(jié)局之間有無因果關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)程度的一種觀察性研究方法。還可細(xì)分為前瞻性隊(duì)列研究、歷史性隊(duì)列研究、雙向性隊(duì)列研究。舉例：對(duì)某一社區(qū)人群分兩組，一組是吸煙人群，另一組是非吸煙人群，觀察八年后肺癌的發(fā)病率。這個(gè)研究中，兩組隊(duì)列是 “縱向”的，樣本是 “人群”。暴露因素是“是否吸煙”，結(jié)局是“是否發(fā)生肺癌”。

　　隊(duì)列研究的優(yōu)勢(shì)：因?yàn)榇嬖诿鞔_的時(shí)間發(fā)生先后，能研究發(fā)病率和預(yù)后，比RCT有更強(qiáng)的外部效應(yīng)；但其有局限性：時(shí)間長(zhǎng)，花費(fèi)高，存在混雜因素。

　　2. 病例對(duì)照研究（Case-Control Study）。是一種探索病因的流行病學(xué)研究方法。它是以一組患有某種疾病的人與未患這種病的人相對(duì)照，調(diào)查他們過去是否暴露于可疑致病因子及暴露程度，通過比較，推斷某種因子作為病因的可能性。因此，病例對(duì)照研究在某種意義上相當(dāng)于“回顧性”研究。

　　病例對(duì)照研究?jī)?yōu)勢(shì)：用于研究少見疾病，比隊(duì)列研究費(fèi)用低；局限性：很容易受到偏倚的影響，不能評(píng)估患病率,發(fā)病率或預(yù)后，只能提供優(yōu)勢(shì)比,而不是相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度。

　　3. 橫斷面研究（Cross-sectional study）也叫橫斷面調(diào)查或患病率調(diào)查。是在某一時(shí)點(diǎn)或在一個(gè)較短時(shí)間區(qū)間內(nèi)收集的描述性資料進(jìn)行分析，得出這一時(shí)點(diǎn)的疾病分布以及人們的某些特征與疾病之間的關(guān)聯(lián)。

　　橫斷面研究的優(yōu)勢(shì)：用于公共衛(wèi)生調(diào)查，用于資源配置，操作相對(duì)簡(jiǎn)單，成本低；局限性：時(shí)間關(guān)系沒有定義，不能確定因果關(guān)系；存在幸存者偏倚，不能評(píng)價(jià)預(yù)后，不能評(píng)價(jià)治療效果。

　　病例-對(duì)照與橫斷面研究的區(qū)別：病例對(duì)照研究，是首先按照入組標(biāo)準(zhǔn)獲得了具有結(jié)局的一組病例，然后選擇條件匹配的一組對(duì)照組，再倒回去分析影響結(jié)局的因素。是先確定結(jié)局、再分析因素。舉例：一組青光眼，一組正常人，分析“糖尿病”（因素）是不是引起“青光眼”（結(jié)局）的危險(xiǎn)因素。橫斷面研究，是以人群為基礎(chǔ)，在特定的某一個(gè)時(shí)間段內(nèi)，對(duì)一組特定人群（隨機(jī)篩查的人群），調(diào)查某個(gè)暴露因素與結(jié)局的關(guān)系。樣本是“人群”，結(jié)局和因素同時(shí)獲得。舉例：某個(gè)時(shí)間段內(nèi)（如2016年1月～6月），某一個(gè)人群（這個(gè)時(shí)間段內(nèi)來眼科醫(yī)院就診的所有門診患者），分析這個(gè)人群里青光眼（結(jié)局）患病率多少，糖尿?。ㄒ蛩兀┗疾÷识嗌伲瑑烧咧g的關(guān)系。

　　三、實(shí)驗(yàn)性研究

　　是臨床研究中的金標(biāo)準(zhǔn)，分隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)與非隨機(jī)對(duì)照，它超越觀察性研究，目的是測(cè)試干預(yù)。實(shí)驗(yàn)性研究的核心元素包括三大要素：對(duì)象、干預(yù)、結(jié)局；五大原則：隨機(jī)、對(duì)照、重復(fù)、均衡、盲法。

　　1. 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial, RCT）。將研究對(duì)象隨機(jī)分組，對(duì)不同組實(shí)施不同的干預(yù)，以比較效果的不同。舉例：2015年發(fā)表在《柳葉刀》關(guān)于拉坦前列素治療開角型青光眼（OAG）的論文，共納入516例患者，一組給予拉坦前列素治療，一組給予安慰劑治療，隨訪觀察兩年視野變化（6、12、18、24個(gè)月），結(jié)果是給予拉坦前列素治療組視野進(jìn)展率明顯比安慰劑組降低。結(jié)論：拉坦前列素能有效降低OAG患者視野的進(jìn)展。

　　隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)優(yōu)勢(shì)：組間可比性好，防止選擇偏倚，用于評(píng)估治療的最佳研究設(shè)計(jì)，研究對(duì)象診斷確切，隨機(jī)分組以盲法衡量，結(jié)果真實(shí)可靠，是評(píng)估治療措施的金標(biāo)準(zhǔn)；高質(zhì)量的RCT，是系統(tǒng)綜述的可靠來源；劣勢(shì)：費(fèi)時(shí)，人力與財(cái)力支出大，結(jié)果的代表性與外推性有局限，主要問題必須與臨床受益相關(guān)，可能會(huì)違背倫理與醫(yī)德。

　　2. 非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Non-randomized Controlled Trial, nRCT）。是指試驗(yàn)組和對(duì)照組的受試對(duì)象不是采用隨機(jī)的方法分組，而是由患者或醫(yī)生根據(jù)病情及有關(guān)因素人為納入試驗(yàn)組或?qū)φ战M，并進(jìn)行同期的對(duì)照試驗(yàn)。舉例：研究阿托品眼膏用藥方式對(duì)控制青少年近視進(jìn)展程度的觀察，干預(yù)：A組：每周用兩次阿托品眼膏。B組：每天晚上用阿托品眼膏。分組方式：根據(jù)患者及其家長(zhǎng)自愿選擇的原則入A或B組。結(jié)局指標(biāo)：觀察治療3年后視力變化、眼屈光及角膜曲率的改變。

　　非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)優(yōu)點(diǎn)：可行性好，易為臨床醫(yī)生和患者接受，依從性較好；劣勢(shì)：由于受選擇性偏倚和測(cè)量性偏倚的影響，結(jié)果的真實(shí)性下降，結(jié)論的論證強(qiáng)度減弱。

　　總 結(jié)

　　臨床研究類型分為實(shí)驗(yàn)性研究和觀察性研究。隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)是實(shí)驗(yàn)性研究的一種，是臨床研究的金標(biāo)準(zhǔn)。觀察性研究包括描述性研究和分析性研究，其提供的證據(jù)強(qiáng)度弱于隨機(jī)對(duì)照研究。每一種研究設(shè)計(jì)都有優(yōu)勢(shì)和局限性，應(yīng)根據(jù)所具備的實(shí)驗(yàn)條件合理選擇研究設(shè)計(jì)的類型。

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