藥物臨床試驗概念有廣義和狹義之分。廣義的藥物臨床試驗是指任何在人體進行的，以藥物作為研究對象，揭示人體與藥物相互作用規(guī)律的科研活動。包括以注冊為目的而開展的藥物臨床評價研究（包括新藥和仿制藥）、藥物相互作用研究、人體遺傳藥理學研究、上市藥物的循證醫(yī)學研究、聯(lián)合用藥干預疾病的探索與驗證研究等。狹義的藥物臨床試驗僅指以注冊為目的而開展的藥物臨床評價研究。本文所提到的均為狹義的藥物臨床試驗。

　　新藥的臨床試驗分為Ⅰ~Ⅳ期，今天，我們主來聊聊Ⅰ期臨床試驗。

　?、衿谂R床試驗（phase Ⅰ clinical trail）的內(nèi)容為藥物耐受性試驗（tolerance test）與藥代動力學研究（pharmacokinetics study）。其受試對象是健康受試者（具有顯著潛在毒性的藥物通常選擇患者作為研究對象），目的是研究人體對藥物的耐受程度，并通過藥代動力學研究了解藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝、消除的規(guī)律，為新藥Ⅱ期臨床試驗提供安全有效的合理給藥方案。

　?、衿谂R床試驗是新藥人體試驗的起始階段，試驗者對受試者負有重要的醫(yī)學責任。從動物到人，由于種屬不同，動物實驗結(jié)果雖有重要參考價值，但藥物在人體的反應往往與動物有很大不同，因此，在進行Ⅰ期臨床試驗前，必須認真復習全部動物藥理與毒理資料，分析種屬差異，進行從動物到人的初始計量估算。必須由有經(jīng)驗的臨床藥理研究人員和有經(jīng)驗的醫(yī)生根據(jù)臨床前藥理研究的結(jié)果進行周密的試驗設(shè)計和觀察，并在有必要救治設(shè)備的條件下進行試驗。

　?、衿谂R床試驗方案包括依次進行的三部分：即單次給藥的耐受性試驗、單次給藥的藥代動力學、連續(xù)給藥的藥代動力學。

　　單次給藥耐受性試驗設(shè)計與研究方法要點：

　?、僖话悴捎脽o對照開放試驗，必要時設(shè)安慰劑對照組進行隨機雙官對照試驗。

　?、谧钚〕踉噭┝堪碆lackwell改良法計算并參考同類藥物臨床用量進行估算（見李家泰主編《臨床藥理學》第二版 1998：298）。

　?、圩畲髣┝拷M的確定（相當于或略高于常用臨床劑量的高限）。

　?、軇┝拷M常設(shè)5個單次給藥的劑量組，最小與最大劑量之間設(shè)3組，劑量與臨床接近的組人數(shù)8～10人，其余各組每組5～6人。由最小劑量組開始逐組進行試驗，在確前一個劑量組安全耐受前提下開始下一個劑量，每人只接受一個劑量，不得在同一受試者中在單決給藥耐受性試驗時進行劑量遞增連續(xù)試驗。

　?、莘桨冈O(shè)計時需對試驗藥物可能出現(xiàn)的不良反應有充分的認識和估計，方案應包括處理意外的條件與措施。

　?、夼c試驗方案同時設(shè)計好病例報告表（Case Report forms,CRFs）、流程圖（Chart）與各項觀察指標。

　　單次給藥藥代動力學試驗設(shè)計與研究方法要點：

　　①劑量選擇 選擇單次給藥耐受性試驗中全組受試者均能耐受的高、中、低3個劑量，其中，中劑量應與準備進行臨床Ⅱ期試驗的劑量相同或接近，3個劑量之間應呈等比或等差關(guān)系。

　?、谑茉囌哌x擇 選擇符合入選標準的8~10名健康男性青年志愿者，篩選前簽署知情同意書。

　?、墼囼炘O(shè)計采用三向交叉拉丁方設(shè)計。全部受試者隨機進入3個試驗組，每組受試者每次試驗時分別接受不同劑量的試驗藥，3次試驗后，每名受試者均按拉丁方設(shè)計的順序接受過高、中、低三個劑量，兩次試驗間隔均超過5個半衰期，一般間隔7~10天。

　　④生物樣本選擇適宜的分離測試方法，最常用的方法為高效液相色譜法。應詳細寫明具體的測試方法、測試條件和所用儀器名稱、型號、生產(chǎn)廠與出廠日期。

　?、菟幋鷦恿W測定方法的標準化與質(zhì)控方法

　　a.精確度（Precision）：日內(nèi)差CV%應<10%，最好<5%。

　　b.重復性（Reproducibility）：日間差CV%應<10%。

　　c.靈敏度（Sensitivity）：①要求能測出3~5個半衰期后的血藥濃度，或能檢測出1/10Cmax濃度；②確定為靈敏度的最低血藥濃度應在血藥濃度量效關(guān)系的直線范圍內(nèi)，并能達到精確度考核要求。

　　d.回收率（Recovery）：在所測標準曲線濃度范圍內(nèi)藥物自生物樣品中的回收率應不低于70%。

　　e.特異性（Specificity）：應證明所測藥物為原形藥。

　　f.相關(guān)系數(shù)（Correlation Coefficient）：應用兩種方法測定時，應求相關(guān)系數(shù)R值，并作圖表示。

　?、匏幋鷦恿W測定應按SDA審評要求提供藥代動力學參數(shù)。

　?、咚幋鷦恿W研究總結(jié)報告應提供

　　a.研究設(shè)計與研究方法。

　　b.測試方法、條件及標準化考核結(jié)果。

　　c.每名受試者給藥后各時間點血藥濃度、尿濃度與尿中累積排出量的均數(shù)±標準差，藥時曲線圖。

　　d.對所得藥代動力學參數(shù)進行分析，說明其臨床意義，對Ⅱ期臨床試驗方案提出建議。

　　連續(xù)給藥藥代動力學與耐受性試驗設(shè)計與研究方法要點：

　?、偈茉囌哌x擇8~10名健康男性青年志愿受試者，篩選前簽署知情同意書，各項健康檢查觀察項目同單次給藥耐受性試驗。

　　②受試者于給藥前24小時、給藥后24小時、給藥后72小時（第四天）及給藥7天后（第八天即停藥后24小時）進行全部檢查，檢查項目與觀察時間點應符合審評要求（包括國內(nèi)、國際）。

　?、廴渴茉囌咴囼炃?日入?、衿诓》浚邮芙o藥前24小時各項檢查，晚餐后禁食12小時。試驗當天空腹給藥，給藥后2小時進標準早餐。劑量選用準備進行Ⅱ期試驗的劑量，每日1次或2次，間隔12小時，連續(xù)給藥7天。

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