【桐暉藥業(yè)】學(xué)醫(yī)藥的朋友，或多或少都做過(guò)各種各樣的實(shí)驗(yàn)，不管是化學(xué)實(shí)驗(yàn)、生物實(shí)驗(yàn)還是制劑實(shí)驗(yàn)、藥理實(shí)驗(yàn)，用的都是“實(shí)驗(yàn)”二字。所謂“實(shí)驗(yàn)”，《現(xiàn)代漢語(yǔ)詞典》的定義是為了檢驗(yàn)?zāi)撤N科學(xué)理論或假設(shè)而進(jìn)行某種操作或從事某種活動(dòng)。
“試驗(yàn)”是為了察看某事的結(jié)果或某物的性能而從事某種活動(dòng)。而臨床試驗(yàn)正是為了考察新藥對(duì)目標(biāo)患者的效用而展開(kāi)的一系列的試驗(yàn)，下面，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)--桐暉藥業(yè)小編就和大家講講新藥的臨床試驗(yàn)。
新藥研發(fā)過(guò)程主要包括苗頭分子的發(fā)現(xiàn)、細(xì)胞活性評(píng)價(jià)、非臨床藥理毒理研究、臨床試驗(yàn)和上市后的安全性監(jiān)督。其中臨床試驗(yàn)耗資/耗時(shí)基本占整個(gè)新藥開(kāi)發(fā)的60%~80%，可謂是新藥開(kāi)發(fā)最耗錢耗時(shí)的階段。FDA將臨床研究分為三期，這三期臨床研究通常按期依次實(shí)施，但也可以有重疊。另外針對(duì)新藥批準(zhǔn)上市后的臨床研究，F(xiàn)DA定義其為IV期臨床試驗(yàn)，ICHE8根據(jù)臨床研究的目的將臨床試驗(yàn)同樣分為4期。
一、I期臨床人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)
人體耐受性試驗(yàn)是考察人體對(duì)藥物不同劑量的耐受程度，通過(guò)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)不良反應(yīng)性質(zhì)和劑量。I期臨床的人體耐受性試驗(yàn)一般先進(jìn)行單劑量的探索，在此基礎(chǔ)上確定是否進(jìn)行多劑量試驗(yàn)。試驗(yàn)可以是開(kāi)放、基線對(duì)照，也可以采用隨機(jī)化和盲法提高觀察結(jié)果的準(zhǔn)確性。
I期臨床人體耐受性試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)理念：從起始劑量到最大劑量之間設(shè)若干組，各個(gè)試驗(yàn)組的劑量由小到大逐組進(jìn)行，直至找到最大耐受劑量(MTD)或到達(dá)設(shè)計(jì)的最大劑量。
1、起始劑量
起始劑量是指從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)過(guò)渡到人體試驗(yàn)時(shí)，首次應(yīng)用于人體的藥物劑量。為確定Ⅰ期臨床試驗(yàn)的安全起始劑量，需要充分了解臨床前動(dòng)物的藥理學(xué)、毒理學(xué)及藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)。確定起始劑量的方法主要有以下5種。起始劑量的選擇應(yīng)遵循兩大原則：①避免毒性反應(yīng)；②能夠快速達(dá)到I期臨床人體耐受性試驗(yàn)的評(píng)估目標(biāo)。
2、最大劑量
最大設(shè)計(jì)劑量通常有以下三種方法：①同一藥物、同類藥物或結(jié)構(gòu)相似藥物單次最大劑量；②動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中引起中毒癥狀或臟器出現(xiàn)可逆性變化的劑量的1/10；③動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中最大耐受量的1/5～1/2。最大劑量范圍內(nèi)應(yīng)包括預(yù)期的有效劑量。
如試驗(yàn)達(dá)到最大劑量受試者仍無(wú)不良反應(yīng)時(shí)，試驗(yàn)即可結(jié)束。劑量遞增到出現(xiàn)終止指標(biāo)或其他較嚴(yán)重的不良反應(yīng)時(shí)，雖未達(dá)到最大劑量，也應(yīng)終止試驗(yàn)。
3、劑量遞增設(shè)計(jì)（爬坡試驗(yàn)）
在確定了起始劑量和最大劑量后，需要設(shè)計(jì)劑量遞增方案，以便開(kāi)展劑量遞增的爬坡試驗(yàn)。劑量遞增方案的確定要考慮起始劑量與藥效學(xué)有效劑量和毒性劑量之間的距離、毒代和藥代動(dòng)力學(xué)特征等因素。通常采用費(fèi)氏遞增法(改良的Fibonacci法)設(shè)計(jì)劑量爬坡方案，即當(dāng)初試劑量為n (g/m2)時(shí)，其后按順序遞增的劑量分別是2n、3.3n、5n、7n，此后則依次遞增前一劑量的1/3。其特點(diǎn)是開(kāi)始遞增速度快，后期增速較慢，在確保受試者安全的情況下，以合理的速度和梯度迅速達(dá)到耐受性臨床試驗(yàn)的終止目標(biāo)。
另外劑量遞增設(shè)計(jì)還有固定比例遞增法，即劑量按照固定比例遞增，但臨床實(shí)際應(yīng)用較少。對(duì)于劑量遞增，也可根據(jù)具體藥物的自身特點(diǎn)，設(shè)計(jì)更具針對(duì)性的劑量遞增方案。劑量遞增的基本原則：初期遞增幅度可較大，后期遞增幅度應(yīng)較小。遞增系數(shù)過(guò)小，會(huì)增加不必要的受試者例數(shù)；遞增系數(shù)過(guò)大，會(huì)增加受試者的危險(xiǎn)性。安全性大或毒性小的藥物劑量遞增幅度可大，有的可成倍遞增；安全性小或毒性較大的藥物劑量遞增幅度應(yīng)小。
4、最大耐受劑量(MTD)試驗(yàn)設(shè)計(jì)
I期臨床人體耐受性試驗(yàn)的目標(biāo)是確定人體的最大耐受劑量。在給定起始劑量、最大劑量和遞增劑量的前提下，我們通過(guò)設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案來(lái)確定人體的最大耐受劑量。確定最大耐受劑量的方法一般有兩大類：基于規(guī)則的試驗(yàn)設(shè)計(jì)(Rule-Based Designs)和基于模型的設(shè)計(jì)(Model-Based Design)。
A：基于規(guī)則的試驗(yàn)設(shè)計(jì)(Rule-Based Designs)
關(guān)鍵點(diǎn)：未預(yù)先估計(jì)劑量-毒性曲線；劑量遞增基于當(dāng)前劑量水平的毒性結(jié)果；包括傳統(tǒng)的3+3、加速滴定、PGDE試驗(yàn)等。
B：基于模型的設(shè)計(jì)(Model-Based Design)
關(guān)鍵點(diǎn)：先于受試者入組前建立劑量-毒性曲線模型；試驗(yàn)過(guò)程中，利用受試者毒理數(shù)據(jù)實(shí)時(shí)修正劑量-毒性曲線；要求良好的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)支持建立和修正劑量-毒性曲線；基于模型設(shè)計(jì)包括：CRM、Modified CRM、EWOC、TITE-CRM、mTPI、Mixed-effect POM、Fractional dose-finding試驗(yàn)設(shè)計(jì)等。
二、I期臨床人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)
I期臨床人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)主要目的是評(píng)價(jià)藥物清除率、預(yù)測(cè)藥物或其代謝物在人體可能的積聚、潛在的藥物間相互作用等。I期臨床人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)一般在人體耐受性試驗(yàn)之后進(jìn)行。
I期臨床人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)一般為隨機(jī)交叉自身對(duì)照，以減少不同試驗(yàn)周期和個(gè)體差異對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。目前主要有兩種試驗(yàn)設(shè)計(jì)：2劑量雙周期交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)、3劑量3周期3×3拉丁方交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)。以下以3×3拉丁方交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)為例。
試驗(yàn)基本要求：受試者：9名健康男性。分組：隨機(jī)分為三組，每組3人。劑量：低、中、高三劑量；高劑量必須接近或等于MTD，中劑量應(yīng)與臨床擬單次劑量接近或相同，三個(gè)劑量之間應(yīng)呈等比或等差關(guān)系，以便觀察不同劑量-血藥濃度是否呈線性關(guān)系。兩次試驗(yàn)間隔周期：≥7個(gè)半衰期。另外，藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)可考慮增加如下試驗(yàn)：
預(yù)實(shí)驗(yàn)：在正式進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)前，可考慮進(jìn)行2-4人的預(yù)實(shí)驗(yàn)，以便發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的問(wèn)題，并為后期的試驗(yàn)條件、劑量大小、觀察時(shí)間、取樣頻率等提供參考，以期準(zhǔn)確反應(yīng)藥物在人體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程。
食物的影響：口服固體制劑的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)需考察餐前、餐后藥動(dòng)學(xué)的差異，尤其是食物對(duì)藥物吸收程度的影響。
三、多劑量人體耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)
在單劑量人體耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)后，需進(jìn)行多次給藥的耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，以便考察新藥多次給藥的人體耐受性以及是否存在藥物蓄積作用等。試驗(yàn)基本要求：受試者：一般選擇8-12名健康受試者。劑量：基于II期臨床試驗(yàn)擬定劑量范圍選擇1-3個(gè)劑量。給藥周期：基于單劑量藥代動(dòng)力學(xué)中半衰期。
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