原料藥的制備是藥物研發(fā)的起始階段，是藥物研發(fā)的基礎(chǔ)，主要為質(zhì)量研究提供詳細(xì)信息、提供符合工業(yè)化生產(chǎn)的制備工藝以及為藥物研發(fā)的過程中藥理毒理研究、制劑研究、臨床研究提供合格的原料藥。那么在這個(gè)過程有哪些問題需要關(guān)注的呢？接下來桐輝藥業(yè)小編將為大家介紹一下：

第一、合成線路的選擇與設(shè)計(jì)要有依據(jù)：申報(bào)的注冊資料中要求詳細(xì)說明研究的背景，制備工藝、路線的依據(jù)。如是創(chuàng)制的全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥品，應(yīng)說明創(chuàng)制的依據(jù)和原理，如是仿制的藥品，則應(yīng)提供幾種不同的文獻(xiàn)路線，進(jìn)行分析對比，詳述所采用路線的理由，并說明是如何改進(jìn)的和改進(jìn)的依據(jù)。對合成線路的評價(jià)是以保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定為目的，特別要強(qiáng)調(diào)工藝路線選擇與設(shè)計(jì)的可行性（例如，原料是否易得，合成步驟的長短，收率的高低，反應(yīng)條件是否能工業(yè)化）、可控性（反應(yīng)條件是否溫和、易控）、穩(wěn)定性（中間體質(zhì)量是否可控、終產(chǎn)品質(zhì)量和收率是否穩(wěn)定）、先進(jìn)性（所采用線路與文獻(xiàn)路線比較的先進(jìn)性）以及合理性（成本及原料、試劑、溶劑的價(jià)格和毒性等）。

第二、起始原料、試劑和有機(jī)溶劑要有標(biāo)準(zhǔn)：在新出臺的“化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則”中也指明，原料：包括反應(yīng)的起始原料、溶劑、催化劑等。并強(qiáng)調(diào)對特殊專用中間體應(yīng)提供合法來源證明及相關(guān)的工藝路線和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，藥品生產(chǎn)所用原料應(yīng)從符合規(guī)定的單位購進(jìn)。在原料藥制備工藝的過程中，起始原料、反應(yīng)試劑和溶劑的質(zhì)量直接關(guān)系到終產(chǎn)品的質(zhì)量以及工藝路線的穩(wěn)定。不同規(guī)格的起始原料、反應(yīng)試劑、溶劑會直接影響工藝過程，不同質(zhì)量的起始原料、反應(yīng)試劑、溶劑引入的雜質(zhì)也不同。

第三、合成中間過程要進(jìn)行控制：對所采用工藝路線，要求寫出詳細(xì)的化學(xué)反應(yīng)式（包括立休化學(xué)）、反應(yīng)條件和操作步驟，注明投料量（并注明摩爾數(shù)）、收得率、原料的來源及規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，并提供工藝流程圖。要詳細(xì)說明各步反應(yīng)的終點(diǎn)控制方法，主要中間體和成品的精制及質(zhì)量控制方法，并提供相應(yīng)的數(shù)據(jù)或圖譜，以保證最終產(chǎn)品的質(zhì)量。對工藝過程中可能產(chǎn)生或夾雜的有關(guān)物質(zhì)或其它中間產(chǎn)物，應(yīng)說明其檢測方法和控制限度。因有機(jī)合成藥物的制備路線一般較長，所受到的影響因素也較多，因此具體、翔實(shí)的操作步驟和工藝條件是評價(jià)工藝合理性、質(zhì)量研究方法的可行性的基礎(chǔ)。

第四、有機(jī)溶媒殘留量要地行檢測：藥物中的殘留溶劑是指在原料藥、賦形劑和制劑生產(chǎn)中使用的，在工藝中未能完全除盡的有機(jī)揮發(fā)性化合物，殘留溶劑是藥物中不可避免的成分。

第五、工藝的研究要強(qiáng)調(diào)優(yōu)化與放大：原料藥生產(chǎn)工藝的研究應(yīng)包括實(shí)驗(yàn)室階段及中試放大兩部分，實(shí)驗(yàn)室階段的小試生產(chǎn)穩(wěn)定后，應(yīng)逐步放大到中試。中試生產(chǎn)是從實(shí)驗(yàn)室過渡到工業(yè)生產(chǎn)必不可少的環(huán)節(jié)，是二者之間的橋梁，同時(shí)對評價(jià)工藝路線的可物性、穩(wěn)定性也具有重要意義。

以上介紹的希望可以幫助到大家。