摘要：雜質(zhì)研究與控制是把控藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的重要內(nèi)容之一，基于雜質(zhì)譜分析的雜質(zhì)控制是“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”基本理念在雜質(zhì)研究與控制中的具體實(shí)踐，需要與CMC各項(xiàng)研究乃至藥理毒理及臨床安全性研究等環(huán)節(jié)關(guān)聯(lián)思考、綜合考慮，而不僅僅拘泥于提供準(zhǔn)確的分析數(shù)據(jù)。

本文針對(duì)當(dāng)前CTD申報(bào)資料中雜質(zhì)研究方面存在的問(wèn)題與不足，結(jié)合CTD過(guò)程控制和終點(diǎn)控制相結(jié)合、研究和驗(yàn)證相結(jié)合、全面系統(tǒng)的藥品質(zhì)量控制理念，探討仿制藥雜質(zhì)研究與控制的基本邏輯思路，提出CTD申報(bào)資料中雜質(zhì)研究與控制方面幾個(gè)需要關(guān)注的問(wèn)題。

雜質(zhì)研究與控制是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，需要以雜質(zhì)譜分析為主線，安全性為核心，按照風(fēng)險(xiǎn)控制的策略，將雜質(zhì)研究與CMC各項(xiàng)研究，乃至藥理毒理及臨床安全性研究等環(huán)節(jié)關(guān)聯(lián)思考、綜合考慮，而不僅僅拘泥于提供準(zhǔn)確分析數(shù)據(jù)的傳統(tǒng)思維，不是一項(xiàng)孤立的分析工作。

CTD(Common Technical Document)申報(bào)格式體現(xiàn)了過(guò)程控制和終點(diǎn)控制相結(jié)合、研究和驗(yàn)證相結(jié)合、全面系統(tǒng)的藥品質(zhì)量控制理念，更加符合雜質(zhì)研究與控制的基本規(guī)律和邏輯思路。

自2011年4月起，藥審中心陸續(xù)發(fā)布了多項(xiàng)有關(guān)CTD格式及技術(shù)審評(píng)的相關(guān)要求及電子刊物，對(duì)于國(guó)內(nèi)研發(fā)單位正確理解CTD格式內(nèi)含的基本精神起到了一定的促進(jìn)作用，但就目前階段的申報(bào)情況看，有些申報(bào)資料在雜質(zhì)研究方面仍存在一些不足，僅僅是形式上的CTD格式，尚未實(shí)質(zhì)性貫徹CTD的基本邏輯思路。以下是針對(duì)目前CTD申報(bào)資料中雜質(zhì)研究相關(guān)問(wèn)題的一些考慮。

1、CTD格式中雜質(zhì)控制的考慮要體現(xiàn)在CMC的各個(gè)環(huán)節(jié)，而不是僅僅局限在“質(zhì)量控制”模塊。

如制劑的原輔料控制中，原輔料的選擇與控制要考慮以符合制劑質(zhì)量要求(雜質(zhì)等)為核心，必要時(shí)進(jìn)行精制處理并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn);關(guān)鍵工藝步驟及參數(shù)的確立、工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程等要考慮以雜質(zhì)是否得到有效控制為重點(diǎn)關(guān)注之一;制劑相關(guān)特性中要體現(xiàn)與原研產(chǎn)品雜質(zhì)譜等的對(duì)比情況;包材、貯藏條件以及有效期的確立等也要以雜質(zhì)是否處于安全合理的可控范圍內(nèi)為核心等等。實(shí)際上這正是源頭控制、過(guò)程控制與終點(diǎn)控制相結(jié)合的雜質(zhì)控制理念的體現(xiàn)，在研發(fā)工作及申報(bào)資料的整理中都需要針對(duì)性的貫徹實(shí)施。

問(wèn)題與案例：有些申報(bào)資料在某種程度上未能充分體現(xiàn)雜質(zhì)研究的整體性，對(duì)雜質(zhì)控制措施僅強(qiáng)調(diào)了終點(diǎn)控制措施，尚未充分體現(xiàn)源頭控制與過(guò)程控制的基本思路，具體表現(xiàn)在如下方面：

(1)制劑雜質(zhì)控制受制于原料藥質(zhì)控水平的約束，以目前國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的原料藥雜質(zhì)水平現(xiàn)狀為由，未能根據(jù)該品當(dāng)前雜質(zhì)控制的水平與趨勢(shì)，對(duì)原料藥提出較為嚴(yán)格的針對(duì)性的雜質(zhì)控制要求，并進(jìn)行質(zhì)量?jī)?nèi)控，因而難以確保制劑雜質(zhì)控制水平與目前國(guó)際水平相適應(yīng);

(2)在論述說(shuō)明制劑相關(guān)特性時(shí)，未提供與原研產(chǎn)品雜質(zhì)譜的對(duì)比分析情況;

(3)關(guān)鍵工藝步驟及參數(shù)的確立、工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程相關(guān)內(nèi)容中未詳細(xì)說(shuō)明雜質(zhì)譜的變化情況，缺失關(guān)鍵質(zhì)量數(shù)據(jù)的支持。

2、CTD格式的特點(diǎn)之一是研究?jī)?nèi)容模塊化呈現(xiàn)，但需關(guān)注雜質(zhì)分析與控制的系統(tǒng)性與整體性，不能割裂各項(xiàng)內(nèi)容的必然聯(lián)系和有機(jī)統(tǒng)一。

比如對(duì)原料藥而言，雜質(zhì)分析與控制的相關(guān)內(nèi)容會(huì)分布在分析方法(3.2.S.4.2)、方法學(xué)驗(yàn)證(3.2.S.4.3)、雜質(zhì)對(duì)比研究與雜質(zhì)譜分析(3.2.S.4.5)、雜質(zhì)情況分析總結(jié)(3.2.S.3.2)、樣品檢測(cè)與數(shù)據(jù)積累(3.2.S.4.4)、控制限度(2.3.S.4.1)等各模塊中，但雜質(zhì)研究又是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，具有統(tǒng)一的整體性，因此，不要因?yàn)樯陥?bào)資料格式的模塊化而人為割裂各項(xiàng)研究?jī)?nèi)容的相互聯(lián)系，甚至遺漏相關(guān)研究?jī)?nèi)容，要高度關(guān)注雜質(zhì)分析與控制的系統(tǒng)性與整體性，將雜質(zhì)研究與控制的全部?jī)?nèi)容和信息體現(xiàn)在相應(yīng)模塊中。

如詳細(xì)的雜質(zhì)研究報(bào)告可以體現(xiàn)在3.2.S.4.5中;3.2.S.3.2要報(bào)告雜質(zhì)研究的結(jié)果;雜質(zhì)分析方法的篩選、研究與驗(yàn)證內(nèi)容要在3.2.S.4.3中體現(xiàn);對(duì)仿制藥而言，雜質(zhì)限度確定的論證與依據(jù)需要在與原研產(chǎn)品進(jìn)行全面的雜質(zhì)譜對(duì)比研究基礎(chǔ)上進(jìn)行論證說(shuō)明，因此，與原研產(chǎn)品的對(duì)比研究及結(jié)論要在3.2.S.4.5中體現(xiàn)。

問(wèn)題與案例：有些申報(bào)資料忽視了各項(xiàng)研究間的關(guān)聯(lián)性，未能充分突出仿制藥研發(fā)的特點(diǎn)，具體體現(xiàn)如下：

(1)對(duì)分析方法的來(lái)源沒(méi)有足夠明確的說(shuō)明，在分析方法的篩選、優(yōu)化等方面做了哪些研究等信息缺失，只有方法學(xué)驗(yàn)證內(nèi)容，缺失方法學(xué)篩選研究的相關(guān)信息;

(2)沒(méi)有比較說(shuō)明采用的雜質(zhì)分析方法與USP、BP/EP、JP等藥典同品種分析方法相比有哪些區(qū)別和優(yōu)勢(shì)，未能從分析方法、雜質(zhì)控制種類及限度要求等方面的比較情況評(píng)估擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的雜質(zhì)控制水平;

(3)缺失放行標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控限度確定的依據(jù)進(jìn)行論述，3.2.S.4.5中只對(duì)貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度的確定進(jìn)行了相關(guān)說(shuō)明，未從雜質(zhì)來(lái)源與特點(diǎn)、數(shù)據(jù)積累、穩(wěn)定性考察等角度論述放行標(biāo)準(zhǔn)中相關(guān)限度確定的依據(jù)。

3、從雜質(zhì)譜分析入手確立科學(xué)的雜質(zhì)研究基本思路。

雜質(zhì)譜包括藥物中所有雜質(zhì)的種類、來(lái)源及特性等信息，通過(guò)雜質(zhì)譜分析較為全面地掌握產(chǎn)品中雜質(zhì)概貌(種類、含量、來(lái)源和結(jié)構(gòu)等);有針對(duì)性地選擇合適的雜質(zhì)分析方法，以確保雜質(zhì)的有效檢出和確認(rèn);通過(guò)與原研產(chǎn)品雜質(zhì)譜的對(duì)比研究，根據(jù)各相應(yīng)雜質(zhì)的一致性求證，或跟蹤雜質(zhì)譜對(duì)安全性試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的影響，評(píng)估各雜質(zhì)的安全性風(fēng)險(xiǎn)和可接受水平;結(jié)合規(guī)?；a(chǎn)時(shí)雜質(zhì)譜的變化情況，確立安全合理的雜質(zhì)控制水平。

基于雜質(zhì)譜分析的雜質(zhì)研究是一種“以源為始”的主動(dòng)思維模式，以“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的觀點(diǎn)，從雜質(zhì)來(lái)源入手，從制備工藝、化學(xué)結(jié)構(gòu)、處方組成的分析出發(fā)，評(píng)估、預(yù)測(cè)產(chǎn)品中可能存在的及潛在的副產(chǎn)物、中間體、降解物以及試劑、催化劑殘留等大體的雜質(zhì)概況，輔以適當(dāng)?shù)膹?qiáng)制降解、對(duì)照物質(zhì)的加入等驗(yàn)證的手段，考證建立的分析方法是否能夠?qū)⑺鼈冎鹨粰z出，并進(jìn)行相應(yīng)的方法學(xué)驗(yàn)證工作;相比之下，傳統(tǒng)的雜質(zhì)研究是一種“以終為始”的被動(dòng)行為和逆向思維模式，從雜質(zhì)分析的結(jié)果出發(fā)，僅從建立的某種檢測(cè)方法所檢出的有關(guān)物質(zhì)中歸屬其來(lái)源情況，而未充分分析與驗(yàn)證可能存在的潛在雜質(zhì)情況，建立的分析方法能否全面檢出這些雜質(zhì)，故容易出現(xiàn)雜質(zhì)漏檢的情況，難以全面掌握產(chǎn)品的雜質(zhì)譜。

問(wèn)題與案例：雜質(zhì)譜分析表明某原料藥所采用的合成路線會(huì)產(chǎn)生具有遺傳毒性的雙疊氮雜質(zhì)ROX，但最初建立的分析方法未檢出該雜質(zhì)，但不能確定是產(chǎn)品中的確不存在該雜質(zhì)，還是建立的分析方法不能有效檢出該雜質(zhì)，經(jīng)定向制備該雜質(zhì)，采用標(biāo)準(zhǔn)加入法有針對(duì)性的分析考查，采用改進(jìn)后分析方法在正常產(chǎn)品中檢測(cè)到該物質(zhì)，盡管其含量極低，考慮到其較強(qiáng)的毒性情況，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中仍作為特定雜質(zhì)予以嚴(yán)格控制，保證了其臨床應(yīng)用的安全性。因此，基于雜質(zhì)譜分析的雜質(zhì)研究是一種相對(duì)科學(xué)的思維模式，對(duì)于有效掌控雜質(zhì)安全性風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。

4、分析方法的驗(yàn)證應(yīng)具備針對(duì)性和全面性。

雜質(zhì)的微量性和復(fù)雜性，使得檢測(cè)方法的專屬性、靈敏度和準(zhǔn)確度十分關(guān)鍵。雜質(zhì)分析方法的對(duì)象是各個(gè)潛在的雜質(zhì)，因此，其分析方法的驗(yàn)證需要根據(jù)不同雜質(zhì)的特點(diǎn)綜合設(shè)計(jì)驗(yàn)證方案，進(jìn)行有針對(duì)性的規(guī)范驗(yàn)證。

問(wèn)題與案例：一些申報(bào)資料中對(duì)雜質(zhì)分析方法的靈敏度、準(zhǔn)確度等僅僅針對(duì)主藥化合物進(jìn)行驗(yàn)證，仍無(wú)法說(shuō)明是否適用于相關(guān)雜質(zhì)的檢出和定量。如下是某藥物有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)，基本體現(xiàn)了方法學(xué)驗(yàn)證的針對(duì)性與全面性，建議參考。

5、雜質(zhì)限度的確定應(yīng)符合相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求。

在分析方法相同的情況下，各特定雜質(zhì)應(yīng)不超過(guò)同品種或同類品種法定標(biāo)準(zhǔn)的相應(yīng)限度;非特定雜質(zhì)應(yīng)采用LC/UV、LC/MS、PDA等多種方法與原研產(chǎn)品或ICH成員國(guó)產(chǎn)品進(jìn)行雜質(zhì)比較，說(shuō)明各雜質(zhì)與原研產(chǎn)品的一致性，相同雜質(zhì)限度可參考ChP、USP、BP/EP、JP等藥典同品種最嚴(yán)格的單個(gè)雜質(zhì)限度確定;與原研產(chǎn)品不同的雜質(zhì)，即新增雜質(zhì)，建議按雜質(zhì)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究，并采用相對(duì)保留時(shí)間的方式作為特定雜質(zhì)進(jìn)行逐個(gè)控制，控制限度建議不超過(guò)指導(dǎo)原則的鑒定限度;如采用相對(duì)保留時(shí)間方式對(duì)相關(guān)雜質(zhì)進(jìn)行針對(duì)性控制，需對(duì)方法耐用性進(jìn)行深入研究，在此基礎(chǔ)上標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定色譜柱品牌、長(zhǎng)短、內(nèi)徑、填料的粒徑、柱溫以及主成分和相關(guān)特定雜質(zhì)的保留時(shí)間等信息，以保證檢驗(yàn)方法的可行性和重現(xiàn)性。

問(wèn)題與案例：頭孢唑林鈉已收載入現(xiàn)行版EP、BP、USP和中國(guó)藥典2010年版。其中USP35采用HPLC梯度洗脫法，檢測(cè)波長(zhǎng)210nm和254nm,以相對(duì)保留時(shí)間定位15種特定雜質(zhì)，并用校正因子控制各特定雜質(zhì)限度分別不得過(guò)0.5%-1.0%，其他未知單雜不得過(guò)0.1%，總雜不得過(guò)3.5%。表明本品雜質(zhì)情況較為復(fù)雜且需嚴(yán)格控制。

而一些申報(bào)資料采用HPLC等度洗脫、單波長(zhǎng)檢測(cè)，未進(jìn)行不同方法檢出能力的比較，未能充分利用現(xiàn)行版國(guó)外藥典同品種標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制信息，考察采用的分析方法能否有效檢出產(chǎn)品中可能存在的各種潛在雜質(zhì)，以及產(chǎn)品中實(shí)際存在的雜質(zhì)情況，僅控制雜質(zhì)A和E分別不得過(guò)0.5%和1.0%，其他單雜均不得過(guò)1.0%，總雜不得過(guò)3.5%。故研究資料尚不能充分說(shuō)明產(chǎn)品雜質(zhì)是否得到有效控制。

藥品中的雜質(zhì)是否得到全面準(zhǔn)確的控制，直接關(guān)系到藥品的臨床安全性，因此，雜質(zhì)研究與控制是藥品質(zhì)量控制研究的重要內(nèi)容之一。目前來(lái)講，基于雜質(zhì)譜分析的雜質(zhì)控制是“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”基本理念在雜質(zhì)研究與控制中的具體實(shí)踐，對(duì)于有效掌控雜質(zhì)安全性風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。