11月10日，2023年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)科學(xué)年會(huì)（AHA 2023）在美國(guó)費(fèi)城正式拉開(kāi)帷幕，作為全球心血管領(lǐng)域最具影響力的會(huì)議之一，本次AHA科學(xué)會(huì)議共設(shè)置8個(gè)最新科學(xué)研究專場(chǎng)（Late-Breaking Science，LBS）和7個(gè)特色科學(xué)研究專場(chǎng)（Featured Science，F(xiàn)S），為大家奉上了一場(chǎng)學(xué)術(shù)的饕餮盛宴。
非奈利酮作為近兩年大會(huì)和指南更新的寵兒，凸顯和奠定了其在心血管和腎臟保護(hù)中的重要地位。此次大會(huì)非奈利酮再添新證，進(jìn)一步鞏固了其心血管保護(hù)地位。
大會(huì)公布了兩項(xiàng)非奈利酮機(jī)制相關(guān)研究，其中一項(xiàng)研究1結(jié)果顯示非奈利酮可顯著改善2型糖尿病(T2D)合并慢性腎臟病(CKD)患者心臟生物標(biāo)志物水平。另一項(xiàng)研究2證實(shí)非奈利酮可通過(guò)拮抗L型Ca2+通道，非一氧化氮(NO)依賴性舒張人內(nèi)臟脂肪組織動(dòng)脈血管。這些研究為非奈利酮心血管和腎臟雙重獲益提供了進(jìn)一步的機(jī)制證據(jù)支持。
2023AHA熱點(diǎn)速遞：機(jī)制探索，為什么非奈利酮能帶來(lái)顯著的心腎雙獲益？
非奈利酮有效改善T2D合并CKD患者心臟生物標(biāo)志物水平
本次2023AHA上公布的FIDELITY研究的心臟生物標(biāo)志物子研究評(píng)估了非奈利酮對(duì)T2D合并CKD患者心臟生物標(biāo)志物的影響1。研究共納入1037例具有心肌肌鈣蛋白T(cTnT)數(shù)據(jù)和1592例具有N末端B型鈉尿肽前體(NT-proBNP)數(shù)據(jù)的T2D合并CKD患者，在基線、4個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月和48個(gè)月隨訪時(shí)對(duì)受試者進(jìn)行分析，通過(guò)線性混合模型計(jì)算非奈利酮治療對(duì)心臟生物標(biāo)志物的影響。
該研究結(jié)果顯示，兩組的NT-proBNP和cTnT水平均隨時(shí)間增加而升高，然而，與安慰劑組相比，非奈利酮組的NT-proBNP和cTnT水平升高明顯較低。在第4個(gè)月時(shí)，非奈利酮與安慰劑的NT-proBNP最大比值為0.82（95%CI:0.76-0.90），在第36個(gè)月時(shí)，非奈利酮與安慰劑的cTnT最大比值為0.94（95%CI:0.892-0.995）。
NT-proBNP和cTnT這兩種生物標(biāo)志物通常與心臟應(yīng)激和損傷有關(guān)，血漿NT-proBNP和cTnT水平升高表明預(yù)后不良。該研究證實(shí)在最大耐受RAS抑制劑和標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，非奈利酮可有效降低T2D合并CKD患者血漿NT-proBNP和cTnT水平，為非奈利酮的心腎雙重獲益提供了機(jī)制支持。
非奈利酮通過(guò)拮抗L型Ca2+通道，非NO依賴性誘導(dǎo)人內(nèi)臟脂肪組織動(dòng)脈血管舒張
本次2023AHA上公布的另一項(xiàng)研究2評(píng)估了非奈利酮在人內(nèi)臟脂肪組織動(dòng)脈中的血管活性特性。研究者從內(nèi)臟脂肪組織中分離小動(dòng)脈(直徑< 1mm)，并在肌電圖儀中進(jìn)行了離體研究。血管收縮后，在不同的實(shí)驗(yàn)條件下測(cè)定血管張力的變化。
研究結(jié)果顯示，在肥胖人群中，非奈利酮可濃度依賴性舒張血栓素A2類似物U46619誘導(dǎo)收縮的動(dòng)脈血管(n=9;P<0001 vs. 基線)。且進(jìn)一步分析顯示，非奈利酮的血管舒張效果在偏瘦人群中也存在，較肥胖人群無(wú)顯著差異(P=0.155)。機(jī)制研究表明，NO合成酶抑制劑L-NAME預(yù)處理不影響非奈利酮舒張血管的作用(n=4;P=0.19 vs生理鹽水)，提示非奈利酮該作用不受NO影響。此外，有趣的是，非奈利酮還能夠舒張內(nèi)皮素-1 (n=7;P<0.001)、高鉀離子(k+)溶液(n=4;P<0001)和L型鈣離子(Ca2+)通道激動(dòng)劑BayK8644 (n=5;P = 0.007)誘導(dǎo)收縮的動(dòng)脈血管。
上述研究結(jié)果證實(shí)非奈利酮可通過(guò)拮抗L型Ca2+通道，非NO依賴性舒張人內(nèi)臟脂肪組織收縮的動(dòng)脈血管，確定了非奈利酮改善脂肪組織灌注的新作用，有可能進(jìn)一步擴(kuò)大該藥的心血管獲益。
循證回顧：非奈利酮為心血管高?；颊邘?lái)全面心血管獲益
FIDELIO研究3、FIGARO研究4、FIDELITY研究5以及多個(gè)亞組分析一致證實(shí)非奈利酮用于T2D合并CKD患者可帶來(lái)顯著的心腎獲益。FIDELIO研究和FIGARO研究結(jié)果顯示，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，非奈利酮較安慰劑可顯著降低T2D相關(guān)CKD患者復(fù)合心血管事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心衰住院）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)達(dá)14%3,4。同時(shí)，F(xiàn)IDELIO研究新發(fā)房顫亞組分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，非奈利酮可顯著降低T2D相關(guān)CKD患者新發(fā)房顫風(fēng)險(xiǎn)達(dá)29%6。另外，F(xiàn)IGARO研究心衰二次分析結(jié)果顯示，非奈利酮較安慰劑顯著降低新發(fā)心衰風(fēng)險(xiǎn)達(dá)32%7。
結(jié)語(yǔ)
非奈利酮用于CKD合并T2D患者具有豐富和優(yōu)越的循證證據(jù)，既往大規(guī)模Ⅲ期臨床研究已證實(shí)非奈利酮可顯著降低此類高?；颊叩男难苁录湍I臟事件風(fēng)險(xiǎn)，帶來(lái)全面的心血管獲益。AHA2023公布的最新數(shù)據(jù)證實(shí)非奈利酮可改善血漿NT-proBNP和cTnT水平，并且可非NO依賴性舒張人內(nèi)臟脂肪組織動(dòng)脈血管，改善脂肪組織灌注，這些研究為非奈利酮的心血管獲益提供了可靠的機(jī)制方面的循證支持。