無(wú)進(jìn)展生存期既往單組研究顯示，間變性淋巴瘤激酶 (ALK) 基因的染色體重排與口服酪氨酸激酶抑制劑 ALK 靶向藥物克唑替尼（crizotinib）明顯的臨床應(yīng)答相關(guān)。然而克唑替尼的療效是否優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療方案尚未明確。美國(guó)波士頓 Mas -sachusetts 總醫(yī)院癌癥中心的 Shaw 醫(yī)生等人進(jìn)行了深入研究，他們發(fā)現(xiàn)，對(duì)于那些經(jīng)既往治療的、ALK 基因發(fā)生重排的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，克唑替尼治療效果優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療方案。相關(guān)論文發(fā)表于國(guó)際權(quán)威雜志 NEJM2013 年 6 月在線(xiàn)版上。研究人員開(kāi)展了一項(xiàng) 3 期、開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)，在 347 例接受過(guò)一次基于鉑方案治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 ALK 陽(yáng)性肺癌患者中比較了克唑替尼 VS 化療的療效?；颊呓?jīng)隨機(jī)分組，分別接受口服克唑替尼 (250 mg) 每天兩次或每 3 周接受培美曲塞（500 mg 每平米體表）或多西他奇（75 mg 每平米體表）靜脈化療。化療組患者出現(xiàn)進(jìn)展后則交叉進(jìn)入克唑替尼治療組，并作為獨(dú)立研究的一部分。試驗(yàn)主要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期。結(jié)果顯示，克唑替尼治療組和化療組的中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為 7.7 月和 3.0 個(gè)月（克唑替尼組進(jìn)展或死亡危險(xiǎn)比為 0.49; 95% 置信區(qū)間 [CI], 0.37 至 0.64; P<0.001)?？诉蛱婺嶂委熃M應(yīng)答率為 65% (95% CI, 58 to 72)，與之相比化療組則為 20% (95% CI, 14 to 26) (P<0.001)?？偵媛手衅诜治鲲@示，無(wú)組間顯著差異（克唑替尼組危險(xiǎn)比，1.02; 95% CI, 0.68 to 1.54; P=0.54)。克唑替尼組常見(jiàn)不良反應(yīng)為視覺(jué)障礙，胃腸副作用，肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高，而化療組的常見(jiàn)不良反應(yīng)則為疲勞，脫發(fā)，呼吸困難?；颊邎?bào)道與化療組相比，克唑替尼組患者肺癌癥狀得到更多緩解，個(gè)人生活總質(zhì)量也得到改善。研究人員由此得出結(jié)論，對(duì)于那些經(jīng)既往治療的、ALK 基因發(fā)生重排的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，克唑替尼治療優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療方案。點(diǎn)評(píng)：輝瑞公司的 XALKORI (crizotinib)膠囊獲得美國(guó)食品藥品管理局 (FDA) 批準(zhǔn)，這是第一個(gè)對(duì)間變性淋巴瘤激酶 (ALK) 進(jìn)行靶向治療的藥品，用于治療通過(guò) FDA 批準(zhǔn)的檢測(cè)方法診斷為 ALK 陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)?？诉蛱婺崾?ALK 和 c-MET 基因或其變異體的雙重阻斷劑。兩項(xiàng)多中心單臂臨床試驗(yàn)顯示，對(duì)于 ALK 陽(yáng)性的 NSCLC 患者，克唑替尼具有顯著的治療活性。2012 版 NCCN 指南推薦對(duì)于 ALK 陽(yáng)性的 NSCLC 患者一線(xiàn)治療可選擇克唑替尼。2011 年 8 月美國(guó) FDA 批準(zhǔn)克唑替尼用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性 ALK 陽(yáng)性 NSCLC 的一線(xiàn)治療。近年來(lái)，EML4-ALK 已成為靶向治療研究的新寵。在 NSCLC 患者中，ALK 重排的陽(yáng)性率大約為 3%～5%，在腺癌、從未吸煙或少量吸煙的患者中 EML4-ALK 融合的幾率高，且與 ALK 陰性的 NSCLC 患者相比，ALK 陽(yáng)性患者年齡較輕，但預(yù)后較差。克唑替尼是否可用于二線(xiàn)治療？目前一項(xiàng)正在進(jìn)行的隨機(jī)Ⅲ期臨床研究（PROFILE1007）對(duì)克唑替尼與其他二線(xiàn)治療方案進(jìn)行了比較，我們也期待結(jié)果的發(fā)表?？诉蛱婺峒尤胍痪€(xiàn)治療無(wú)疑是 NSCLC 患者靶向治療的一項(xiàng)重大突破，但是盡管有效率比較高（>80%），但克唑替尼治療有效的患者通常在用藥 1 年后就會(huì)發(fā)生耐藥，所以探明克唑替尼耐藥機(jī)制及如何克服耐藥仍有待進(jìn)一步研究探索。該研究的主要撰寫(xiě)者 J?nne 醫(yī)生（Dana-Farber 癌癥研究所胸腔腫瘤 Lowe 研究中心）及其同事指出，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，克里唑蒂尼治療組中的病人宣稱(chēng)他們的肺癌癥狀大大減輕，總體生活質(zhì)量也得到了很大改善。J?nne 寫(xiě)到：“克里唑蒂尼對(duì)于之前經(jīng)治療過(guò)的 ALK 基因重組的晚期 NSCLC 患者效果要優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療”。但該研究的局限在于很難比較兩組的總生存期，這是因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)化療治療組的病人有一些交叉到了克里唑蒂尼治療組。?nne 醫(yī)生及其同事總結(jié)到：“與標(biāo)準(zhǔn)二線(xiàn)化療相比，應(yīng)用克里唑蒂尼進(jìn)行治療可顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期，反應(yīng)率也明顯升高，患者的疾病癥狀大大減輕，總體生活質(zhì)量也顯著改善?！谶@項(xiàng)研究中，克里唑蒂尼比培美曲塞和多西他賽都更有效?！鼻熬皹?lè)觀該研究結(jié)果首次發(fā)布在 2012 年的歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（ESMO）的大會(huì)上，是由 Fortunato Ciardiello 醫(yī)生（意大利那不勒斯第二大學(xué)醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)教授）報(bào)告的。Fortunato Ciardiello 醫(yī)生說(shuō)到：“應(yīng)用克里唑蒂尼治療會(huì)得到很不一樣的結(jié)果，肺癌進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)降低 50%，這在其他任何一種轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤中是很難見(jiàn)到的。他指出，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明克里唑蒂尼“是這一類(lèi)肺癌患者的最佳選擇”。J?nne 醫(yī)生說(shuō)到：“這項(xiàng)研究證明了檢測(cè)肺癌組織 ALK 基因重組具有的價(jià)值，同時(shí)也強(qiáng)調(diào)了癌癥基因組學(xué)對(duì)于個(gè)體化癌癥靶向治療的潛在價(jià)值。……在肺癌中，ALK 基因已經(jīng)成為除了化療藥物治療之外能夠成功進(jìn)行靶向治療的第二個(gè)異常基因?！钡谝粋€(gè)能夠進(jìn)行靶向治療的基因是表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因，現(xiàn)在 EGFR 抑制劑已經(jīng)廣泛應(yīng)用到了化療起始治療前。在一項(xiàng)單一群體的研究中，ALK 基因重組的肺癌患者對(duì)克里唑蒂尼具有非常好的臨床反應(yīng)率。?nne 醫(yī)生及其同事指出，ALK 基因染色體重排僅發(fā)生于~5% 的 NSCLC 患者中，美國(guó)每年有近 200,000 的 NSCLC 患者出現(xiàn)，在這些患者中有超過(guò) 5000 例的患者可以從克里唑蒂尼治療中獲益。耐藥問(wèn)題的出現(xiàn)在該研究隨附的一份病例報(bào)告里記錄了一例應(yīng)用克里唑蒂尼治療后出現(xiàn)耐藥性的病例。來(lái)自麻省總醫(yī)院癌癥中心的 Mark M. Awad 醫(yī)生及其同事寫(xiě)到：“這例出現(xiàn)克里唑蒂尼耐藥的轉(zhuǎn)移性肺腺癌患者 CD74-ROS1 基因發(fā)生了重排，但在治療開(kāi)始時(shí)這例病人還是對(duì)克里唑蒂尼有很好的反應(yīng)?！覀兲崛×瞬∪四退幜鼋M織的標(biāo)本，鑒定出了導(dǎo)致耐藥發(fā)生的突變位點(diǎn)，這一位點(diǎn)的突變直接導(dǎo)致了 ROS1 激酶結(jié)構(gòu)域編碼區(qū) 2032 位的甘氨酸轉(zhuǎn)變成精氨酸，見(jiàn)圖 3。雖然這一突變沒(méi)有在關(guān)鍵部位，但它卻能使 ROS1 激酶發(fā)生改變，干擾與藥物的結(jié)合。”病例報(bào)告中指出，這位 48 歲的婦女出現(xiàn)了進(jìn)行性呼吸困難和惡性胸腔積液。病人在進(jìn)行克里唑蒂尼治療（克里唑蒂尼 250 mg，每天 2 次）1 周后，換成了化療藥物治療，但胸腔積液的癥狀繼續(xù)惡化，呼吸困難、疲勞、食欲降低的癥狀卻得到了明顯改善。一個(gè)月后，當(dāng)這位患者繼續(xù)服用克里唑蒂尼治療時(shí)，她的呼吸系統(tǒng)癥狀變得很糟糕，胸部影像顯示疾病已經(jīng)惡化。尸檢分析證實(shí)所有的轉(zhuǎn)移灶都具有相同的耐藥突變，這一結(jié)果表明克里唑蒂尼耐藥的基因突變發(fā)生于早期。