在原料藥和制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中如需使用對(duì)照品，那么就需要根據(jù)對(duì)照品的相關(guān)情況開(kāi)展必要的研究，并在注冊(cè)申報(bào)資料中提供相關(guān)的研究資料。今天，桐暉藥業(yè)小編就給大家介紹下對(duì)照品的研究要求，一起來(lái)了解下吧!

　　目前在我國(guó)藥品技術(shù)審評(píng)中，除來(lái)源于中國(guó)食品藥品檢定研究院的對(duì)照品外，對(duì)于來(lái)源于國(guó)際公認(rèn)機(jī)構(gòu)的對(duì)照品，例如EP，BP，USP， JP，WHO等對(duì)照品，僅要求提供來(lái)源證明性文件、批號(hào)，對(duì)照品使用目的、純度。貯存條件、有效期等方面的信息，一般不再要求對(duì)其結(jié)構(gòu)，純度和含量等進(jìn)行研究。

　　如果對(duì)照品是從非監(jiān)管當(dāng)局認(rèn)可的來(lái)源獲得，則需要進(jìn)行充分的研究，包括結(jié)構(gòu)鑒定、標(biāo)化、穩(wěn)定性等，另外還需要提供其來(lái)源或制備信息，此類(lèi)對(duì)照品研究要求包括以下幾點(diǎn)：

　　1、對(duì)照品的制備

　　一般情況下，自制主成分對(duì)照品常采用與原料藥一致的生產(chǎn)工藝進(jìn)行制備，或選取一批質(zhì)量滿(mǎn)意的原料藥作為對(duì)照品的候選原料，必要時(shí)，可采用進(jìn)一步的純化技術(shù)對(duì)其進(jìn)行精制。雜質(zhì)對(duì)照品如需自制，常采用富含雜質(zhì)的樣品經(jīng)適當(dāng)?shù)姆蛛x技術(shù)獲得，或另行設(shè)計(jì)合成路線(xiàn)進(jìn)行合成。制備量應(yīng)注意滿(mǎn)足使用需要，并考慮進(jìn)行對(duì)照品研究的需要，例如協(xié)作標(biāo)定、理化性質(zhì)的考察等可能用量較大。一個(gè)化學(xué)對(duì)照品可能用于多個(gè)不同的檢驗(yàn)項(xiàng)目與檢驗(yàn)方法，為保證測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確性與一致性，建議采用同一批次原材料制備對(duì)照品。制備時(shí)還應(yīng)考慮對(duì)照品的同質(zhì)性、均勻性和穩(wěn)定性等。

　　2、對(duì)照品的結(jié)構(gòu)鑒定

　　自制對(duì)照品如擬用作一級(jí)對(duì)照品，需要進(jìn)行全面、系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)鑒定，例如采用紅外、紫外、核磁共振、質(zhì)譜等方法證明其結(jié)構(gòu)，包括手性中心的構(gòu)型;如果是用于晶型鑒別試驗(yàn)的一級(jí)對(duì)照品，還需要選用紅外、熱分析、粉末X-射線(xiàn)衍射、固體核磁等技術(shù)手段對(duì)其晶型特征進(jìn)行充分表征。外購(gòu)的非官方認(rèn)可的一級(jí)對(duì)照品，如能保證數(shù)據(jù)的可靠性、可溯源性，結(jié)構(gòu)研究資料可以來(lái)源于其供應(yīng)商。

　　自制或外購(gòu)的二級(jí)對(duì)照品需要證明其結(jié)構(gòu)與一級(jí)對(duì)照品的一致性，但研究?jī)?nèi)容可以簡(jiǎn)化。例如，WHO、加拿大等頒布的指導(dǎo)原則中提出二級(jí)對(duì)照品的結(jié)構(gòu)可以通過(guò)一級(jí)對(duì)照品與二級(jí)對(duì)照品的紅外、紫外光譜比較來(lái)證實(shí)。

　　如果同一批原料藥已作為結(jié)構(gòu)鑒定研究的樣品，選作為對(duì)照品時(shí)無(wú)需重復(fù)開(kāi)展結(jié)構(gòu)鑒定研究。

　　3、對(duì)照品的標(biāo)化

　　一般情況下，作為主成分含量測(cè)定用對(duì)照品的純度要求較高;用于已知雜質(zhì)限度檢查的雜質(zhì)對(duì)照品純度要求可稍寬松。對(duì)于定量測(cè)定而言，對(duì)照品的較低純度也并非不可接受，但在計(jì)算時(shí)需要考慮根據(jù)對(duì)照品實(shí)際含量進(jìn)行校正，以消除對(duì)照品純度帶來(lái)的測(cè)定誤差。對(duì)于非定量測(cè)定用的對(duì)照品，例如鑒別、系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用對(duì)照品的純度要求需要根據(jù)具體情況而定，一般來(lái)說(shuō)要比定量測(cè)定用對(duì)照品更為寬松。

　　鑒別用對(duì)照品：一般的鑒別試驗(yàn)，例如IR、HPLC法鑒別，對(duì)照品中少量的雜質(zhì)存在不會(huì)對(duì)鑒別試驗(yàn)引起顯著的影響，通常對(duì)其純度無(wú)特別要求。用于晶型鑒別的對(duì)照品，需要關(guān)注雜質(zhì)對(duì)晶型特征峰的影響。該類(lèi)對(duì)照品至少要求1個(gè)實(shí)驗(yàn)室按照對(duì)照品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全項(xiàng)的物理化學(xué)檢測(cè)。

　　限度檢查用對(duì)照品：各監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)此類(lèi)對(duì)照品的純度要求稍有不同，例如歐洲規(guī)定不低于95.0%，美國(guó)規(guī)定不低于98%，WHO則要求用于薄層色譜法(TLC)其純度不低于90%，用于液相色譜法( LC)或者氣相色譜法(GC)其純度不低于95%。需要注意的是，采用對(duì)照品外標(biāo)法對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行定量，如果所用雜質(zhì)對(duì)照品純度偏低，在未對(duì)對(duì)照品含量進(jìn)行校正情況下，可能導(dǎo)致雜質(zhì)的計(jì)算值偏高.這類(lèi)對(duì)照品通常需要1個(gè)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行標(biāo)化定值。

　　含量測(cè)定用對(duì)照品：使用比色法、LC、GC、UV 等方法進(jìn)行含量測(cè)定時(shí)，對(duì)對(duì)照品純度要求較高，一般而言，按無(wú)水、無(wú)溶劑物計(jì)，純度應(yīng)不低于99.5%。

　　特別重要的是，當(dāng)對(duì)照品用于專(zhuān)屬含量測(cè)定方法時(shí)，要測(cè)定雜質(zhì)的含量。如果含量測(cè)定的分析方法專(zhuān)屬性較差，例如比色法和UV法，最重要的考慮是采用該非專(zhuān)屬性含量測(cè)定方法時(shí)，對(duì)照品中所含的雜質(zhì)對(duì)含量測(cè)定結(jié)果的影響，此時(shí)需要考察雜質(zhì)的相對(duì)反應(yīng)活性或相對(duì)紫外吸收強(qiáng)度。由于含量測(cè)定的定量要求高，一般需要多個(gè)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行協(xié)作標(biāo)定，使用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的分析方法進(jìn)行標(biāo)化。同時(shí)，最好采用盡可能多的方法對(duì)擬定對(duì)照品進(jìn)行檢測(cè)。

　　4、對(duì)照品的穩(wěn)定性

　　一般而言，來(lái)源于監(jiān)管當(dāng)局認(rèn)可機(jī)構(gòu)的對(duì)照品，只要是能夠按照提供者推薦的貯存條件保存，無(wú)需再開(kāi)展穩(wěn)定性研究。對(duì)于其他來(lái)源的對(duì)照品，應(yīng)考慮開(kāi)展穩(wěn)定性研究，包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)照品使用時(shí)需要配制成的溶液穩(wěn)定性。根據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果及其他研究數(shù)據(jù)，確認(rèn)對(duì)照品的包裝、保存條件、復(fù)驗(yàn)期(有效期)，明確是否對(duì)包裝進(jìn)行必要的處理，如充氮、密封等，說(shuō)明對(duì)照品使用時(shí)特別進(jìn)行的操作，如是否需要干燥處理及處理?xiàng)l件、可否多次使用等。

　　需要注意，對(duì)照品穩(wěn)定性研究中“顯著變化”的判定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)對(duì)照品的使用目的確定，這與原料藥穩(wěn)定性研究中“顯著變化”的含義可能不一致。例如，對(duì)于鑒別用的對(duì)照品，出現(xiàn)百分之幾的降解產(chǎn)物可能并不影響其使用，“顯著變化”的標(biāo)準(zhǔn)可以放寬，而對(duì)于含量測(cè)定用的對(duì)照品，即使是出現(xiàn)少量的降解往往也是不能接受的。因此，對(duì)照品穩(wěn)定性研究中考察指標(biāo)可以接受的變化程度應(yīng)視具體情況而定。

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