今年來，我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速，基本滿足了人民群眾用藥需求，與此同時(shí)，公眾對(duì)創(chuàng)新藥的需求與日俱增，對(duì)仿制藥質(zhì)量也提出了更高要求。仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)將促進(jìn)仿制藥的質(zhì)量提升，為實(shí)現(xiàn)仿制藥與原研藥同質(zhì)同效、互相替代提供了重要標(biāo)準(zhǔn)和依據(jù)。
什么是仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)？推動(dòng)一致性評(píng)價(jià)有何意義？當(dāng)前進(jìn)展如何？下面，一致性評(píng)價(jià)公司桐暉藥業(yè)小編就給大家談?wù)勥@些問題。
一致性評(píng)價(jià)相關(guān)概念
仿制藥：是指與被仿制藥具有相同的活性成分、劑量、規(guī)格劑型、質(zhì)量、安全性、給藥途徑和治療作用的藥品。
范圍：國(guó)外上市（新3類）、國(guó)內(nèi)上市（新4類）
參比制劑：是指用于仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的對(duì)照藥品，可為原研藥品或國(guó)際公認(rèn)的同種藥物。
原研藥品：是指已經(jīng)過全面的藥學(xué)、藥理學(xué)和毒理學(xué)研究，且具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)、擁有或曾經(jīng)擁有相關(guān)專利、或獲得了專利授權(quán)、在境外或境內(nèi)首先批準(zhǔn)上市的藥品。
國(guó)際公認(rèn)藥品：是指與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品。
生物利用度（Bioavailability,F）：是指藥物活性成分從制劑釋放吸收進(jìn)入全身循環(huán)的程度和速度。
高變異性藥物（Highly variable drug）：當(dāng)某一藥物的個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)（以AUC或Cmax計(jì)算的個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)）大于或等于30%時(shí)，稱之為高變異藥物。這種變異的增加使得對(duì)樣本例數(shù)可能要求增加。
生物等效性（Bioequivalency , BE ）：是指一種藥物的不同制劑在相同的實(shí)驗(yàn)條件下，給予相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
一致性評(píng)價(jià)的目的和意義
通過仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，淘汰產(chǎn)品質(zhì)量和臨床療效達(dá)不到原研制劑同等水平的仿制藥，促進(jìn)我國(guó)仿制藥整體水平提升，達(dá)到或接近國(guó)際先進(jìn)水平。
目前我國(guó)99%的藥物是仿制藥！絕大多數(shù)藥物都沒有和原研制劑進(jìn)行過一致性評(píng)價(jià)！
國(guó)家層面的推動(dòng)政策
沒有按照一致性評(píng)價(jià)原則審批的所有仿制藥，均需重新評(píng)價(jià)。
首先進(jìn)行2007年10月1日前批準(zhǔn)的國(guó)家基本藥物目錄（2012年版）中化藥仿制口服固體制劑——2018年底之前完成一致性評(píng)價(jià)，否則注銷文號(hào)。
其他仿制藥在首家通過一致性評(píng)價(jià)后3年內(nèi)不通過評(píng)價(jià)的，注銷文號(hào)。
同一品種3家以上通過一致性評(píng)價(jià)，招投標(biāo)中不予考慮未通過的。
通過質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的仿制藥允許其在說明書和標(biāo)簽上予以標(biāo)注，在臨床應(yīng)用、招標(biāo)采購(gòu)、醫(yī)保報(bào)銷等方賣弄給予支持。
可申報(bào)該品種的上市許可持有人，委托其他企業(yè)生產(chǎn)；
發(fā)改委，工業(yè)及信息化部對(duì)企業(yè)的技術(shù)改造給予支持。
評(píng)價(jià)流程和一些困惑
備案流程
2018年底的大限----2007年10月1日前批準(zhǔn)的國(guó)家基本藥物目錄。
首家通過后3年內(nèi)----其他仿制藥不通過評(píng)價(jià)的，注銷文號(hào)。
同一品種3家以上通過----招投標(biāo)中不予考慮未通過的。
藥品文號(hào)和招投標(biāo)是企業(yè)的生命，誰會(huì)不要命呢？
選擇重點(diǎn)品種優(yōu)先開展
質(zhì)量、速度、真實(shí)性
留足變更工藝、做BE、補(bǔ)充申請(qǐng)、審評(píng)排隊(duì)的時(shí)間
各方職責(zé)
藥企主體責(zé)任：
按公布的目錄確定待評(píng)價(jià)品種
鼓勵(lì)目錄外品種的評(píng)價(jià)
選擇參比制劑，開展研究
按期完成，遞交資料
配合藥監(jiān)局部門的檢查、檢驗(yàn)
按核準(zhǔn)的處方工藝生產(chǎn)
CFDA總體組織協(xié)調(diào)：
建立工作機(jī)構(gòu)、制定規(guī)劃、發(fā)布信息
組建專家委員會(huì)、加強(qiáng)技術(shù)指導(dǎo)
建立激勵(lì)與反激勵(lì)機(jī)制，多管齊下
加強(qiáng)目標(biāo)管理，淘汰落后
省局：
對(duì)轄區(qū)內(nèi)企業(yè)進(jìn)行激勵(lì)指導(dǎo)
加強(qiáng)監(jiān)督檢查力度
通過評(píng)價(jià)后的監(jiān)督抽驗(yàn)
一致性評(píng)價(jià)的研究方法
體內(nèi)評(píng)價(jià)
一致性評(píng)價(jià)的研究方法
體外評(píng)價(jià)
一致性評(píng)價(jià)，不局限于口服固體制劑！
全面的對(duì)比研究，不局限于溶出曲線或BE！
一致性評(píng)價(jià)，不僅是檢測(cè)，還要有方法學(xué)研究！
其他關(guān)鍵藥學(xué)指標(biāo)，如晶型、粒徑、異構(gòu)體、含量、含量均勻度、有關(guān)物質(zhì)、穩(wěn)定性、包裝等。
常規(guī)注射劑無需BE，全面比較藥學(xué)一致性，有關(guān)物質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、不溶性微粒、穩(wěn)定性、滲壓、PH值、包裝等
包材相容性實(shí)驗(yàn)
一致性評(píng)價(jià)的研究方法
參比制劑的選擇
首選原研，亦可選國(guó)際公認(rèn)的同種藥物，其質(zhì)量及均一性應(yīng)滿足評(píng)價(jià)要求；
企業(yè)自選的，需報(bào)總局備案；總局在規(guī)定時(shí)限內(nèi)（20工作日）未提出異議的，企業(yè)可開展研究工作；
行業(yè)協(xié)會(huì)可組織同品種企業(yè)提出意見，報(bào)總局審核發(fā)布；總局發(fā)布的，原則上均應(yīng)選擇其為參比制劑；
企業(yè)自行購(gòu)買國(guó)外原研品，經(jīng)總局批準(zhǔn)一次性進(jìn)口，供一致性評(píng)價(jià)研究用，其批次及數(shù)量應(yīng)充分考慮到自評(píng)、省所復(fù)核、BE的要求。
BE試驗(yàn)研究總體設(shè)計(jì)
一般藥物
兩制劑、兩順序、兩周期、單次、交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)；
隨機(jī)順序服用受試制劑和參比制劑。
半衰期較長(zhǎng)藥物（大于24小時(shí)）
單次、平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)；
每個(gè)制劑分別在具有相似人口學(xué)特征的兩組受試者中進(jìn)行。
部分高變異藥物體內(nèi)變異≥30%
重復(fù)設(shè)計(jì)；
前兩種的備選方案將同一制劑重復(fù)給予同一受試者，優(yōu)勢(shì)在于以較少數(shù)量的受試者進(jìn)行試驗(yàn)。
高變異藥物，可根據(jù)參比制劑的個(gè)體內(nèi)變異，將評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)作適當(dāng)比例的調(diào)整
BE試驗(yàn)受試者選擇
1）年齡在18周歲以上（含18周歲）；
2）應(yīng)涵蓋一般人群的特征，包括年齡、性別等；
3）如果藥物擬用于兩種性別，一般情況下，研究入選的單一性別受試者例數(shù)不低于總例數(shù)的1/3；
4）如果藥物主要適用于老年人群，應(yīng)盡可能多地入選老年受試者（60歲及以上的人）；
5）入選受試者的例數(shù)應(yīng)滿足生物等效性評(píng)價(jià)具有足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力的要求，但并不要求所劃分的亞組也滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求（一般不鼓勵(lì)劃分亞組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析）。
篩選受試者時(shí)的排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)主要基于安全性方面的考慮。當(dāng)入選健康受試者參與試驗(yàn)可能面臨安全性方面的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可入選試驗(yàn)藥物擬適用的患者人群，并且在試驗(yàn)期間應(yīng)保證患者病情穩(wěn)定。
BE試驗(yàn)給藥方法
單次給藥研究----通常推薦 ！
穩(wěn)態(tài)研究----有時(shí)出于安全性考慮，需入選正在進(jìn)行藥物治療，且治療不可間斷的患者時(shí)，可在多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后進(jìn)行等效性研究。
BE試驗(yàn)餐后生物等效性研究
為考察食物的影響，有時(shí)需要進(jìn)行餐后生物等效性研究 ！
對(duì)于口服常釋制劑，通常需進(jìn)行空腹和餐后生物等效性試驗(yàn)。但是當(dāng)參比制劑說明書中明確說明該藥物僅可空腹服用（飯前1小時(shí)或飯后2小時(shí)服用）時(shí)，則可不進(jìn)行餐后試驗(yàn)。
對(duì)于僅能與食物同服的口服常釋制劑，除了空腹服用可能有嚴(yán)重安全性方面風(fēng)險(xiǎn)的情況外，均建議進(jìn)行空腹和餐后兩種條件下的生物等效性試驗(yàn)。如有資料充分說明空腹服藥可能有嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)，則僅需進(jìn)行餐后生物等效性試驗(yàn)。
對(duì)于口服調(diào)釋制劑，建議進(jìn)行空腹和餐后生物等效性試驗(yàn)。
BE試驗(yàn)評(píng)價(jià)參數(shù)
1.吸收速度----Cmax，Tmax
2.吸收程度/總暴露量
單次給藥研究，AUC0-t，AUC0-∞
多次給藥穩(wěn)態(tài)研究，AUC0-τ
3.部分暴露量（文章來源：簡(jiǎn)優(yōu)醫(yī)藥）
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廣州市桐暉藥業(yè)有限公司是一家符合現(xiàn)代化管理要求的CRO公司，在進(jìn)口原料藥細(xì)分領(lǐng)域是為業(yè)界翹楚，為客戶提供專業(yè)的藥學(xué)研發(fā)、臨床預(yù)BE、臨床試驗(yàn)等臨床評(píng)價(jià)服務(wù)，實(shí)現(xiàn)藥學(xué)到臨床一站式服務(wù)解決方案。目前的重點(diǎn)業(yè)務(wù)主要包括：原料藥聯(lián)合申報(bào)、參比制劑一次性進(jìn)口、臨床預(yù)BE/正式BE和一致性評(píng)價(jià)服務(wù)。如需合作，歡迎來電咨詢!