今天藥品注冊(cè)代理機(jī)構(gòu)-桐暉藥業(yè)小編要給大家分享的這篇文章著眼于現(xiàn)階段藥品注冊(cè)生物等效試驗(yàn)過(guò)程中常見(jiàn)的幾類(lèi)問(wèn)題，重點(diǎn)分析試驗(yàn)設(shè)計(jì)流程、參比制劑類(lèi)型、試驗(yàn)樣品制作以及生物樣本確定等問(wèn)題，增強(qiáng)我國(guó)藥品研發(fā)工作的效能，確保新藥開(kāi)發(fā)以及新藥工藝的臨床效用符合實(shí)際的使用需求。

　　生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)問(wèn)題

　　（1）受試者例數(shù)不符合要求

　　在我國(guó)頒布的《藥品注冊(cè)管理辦法》中，明確要求生物等效性試驗(yàn)受試者應(yīng)在18-24例的范圍內(nèi)，這一數(shù)量要求基本上可以滿足一般性的生物等效性試驗(yàn)，但是對(duì)于高變異性的藥物，18-24例受試者則無(wú)法真正滿足實(shí)際試驗(yàn)需求，從實(shí)際情況來(lái)看，高變異性藥物生物等效性試驗(yàn)的過(guò)程中，需要確保受試者的數(shù)量保持在40例.現(xiàn)階段一部分藥品研發(fā)企業(yè)在受試者例數(shù)的確認(rèn)過(guò)程中，硬性地按照《藥品注冊(cè)管理辦法》中的規(guī)定，確定受試者的數(shù)量，沒(méi)有根據(jù)注冊(cè)藥品的實(shí)際特性進(jìn)行必要的調(diào)整，從而導(dǎo)致生物等效性試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)偏差，部分高變異藥品出現(xiàn)不等效的假陰性結(jié)果，給藥品注冊(cè)工作帶來(lái)不利的影響。

　?。?）取樣點(diǎn)設(shè)計(jì)不合理

　　除了在受試看例數(shù)方面存在問(wèn)題之外，在生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)過(guò)程中，還存在著取樣點(diǎn)設(shè)計(jì)不合理的情況。生物等效性試驗(yàn)取樣點(diǎn)的時(shí)間安排應(yīng)力求合理，具有通過(guò)取樣點(diǎn)設(shè)計(jì)的合理性設(shè)置，才能夠得到一個(gè)完整的藥時(shí)曲線，并且藥時(shí)曲線覆蓋藥物的吸收相、分布相以及消除相。國(guó)際上，在取樣點(diǎn)設(shè)計(jì)的過(guò)程匯總，在峰濃度之前設(shè)置超過(guò)3個(gè)取樣點(diǎn)，在峰濃度上建立3個(gè)取樣點(diǎn)，在消除相設(shè)立4個(gè)取樣點(diǎn)。我國(guó)部分藥品生產(chǎn)企業(yè)在生物等效性試驗(yàn)過(guò)程中，沒(méi)有根據(jù)藥品注冊(cè)的實(shí)際類(lèi)別進(jìn)行取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)，導(dǎo)致取樣點(diǎn)設(shè)計(jì)不合理，藥時(shí)曲線不完整，難以真正反映出吸收相、分布相以及消除相之間的關(guān)系。

　?。?）申報(bào)多個(gè)規(guī)格未進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)

　　對(duì)于同一種藥品在申報(bào)多個(gè)注冊(cè)規(guī)格的過(guò)程中，藥品生產(chǎn)廠商需要根據(jù)實(shí)際情況，確定每一個(gè)規(guī)格是否需要進(jìn)行生物等效試驗(yàn)。通常情況下，申報(bào)多個(gè)藥品注冊(cè)規(guī)格，試驗(yàn)人員需要結(jié)合藥品的藥學(xué)動(dòng)力特點(diǎn)、藥劑類(lèi)型特點(diǎn)以及規(guī)格處方的差異，對(duì)生物等效性試驗(yàn)進(jìn)行的數(shù)量以及規(guī)模進(jìn)行劃定，但以藥品注冊(cè)工作的實(shí)際情況來(lái)看，部分藥品生產(chǎn)企業(yè)為了節(jié)約成本，會(huì)將多個(gè)注冊(cè)規(guī)格合并到一個(gè)生物等效性試驗(yàn)之中，導(dǎo)致等效性試驗(yàn)的單一性，造成藥品注冊(cè)工作缺乏必要的數(shù)據(jù)參數(shù)支持。

　　參比制劑選擇

　　在生物等效性試驗(yàn)的過(guò)程中，參比制劑應(yīng)該選擇藥物原研廠家的藥劑，只有在這種情況下，才能夠確保生物等效試驗(yàn)結(jié)果實(shí)現(xiàn)原研藥劑的準(zhǔn)確評(píng)估?，F(xiàn)階段多數(shù)藥品注冊(cè)單位在進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)的過(guò)程中，能夠合理地選擇參比制劑，但在選擇過(guò)程中仍然存在著改劑型產(chǎn)品的仿制申請(qǐng)問(wèn)題，例如部分藥物研發(fā)企業(yè)在進(jìn)行片劑生產(chǎn)的過(guò)程中，國(guó)內(nèi)一些廠家已經(jīng)進(jìn)行了膠囊劑的申請(qǐng)，經(jīng)過(guò)原研廠生物等效試驗(yàn)之后，獲得上市批準(zhǔn)，在這種情況下，參比制劑仍應(yīng)選擇原廠藥劑，但是我國(guó)部分藥物生產(chǎn)企業(yè)在參比制劑選擇的過(guò)程中，選擇了膠囊劑作為參比制劑，這種選擇看似不存在邏輯問(wèn)題，但是由于借助膠囊劑作為間接參比制劑，困此導(dǎo)致片劑生物等效性試驗(yàn)中的誤差將會(huì)被放大，最終導(dǎo)致藥品注冊(cè)生物等效性試驗(yàn)的失敗，延緩了整個(gè)藥品注冊(cè)周期。除了上述問(wèn)題之外，參比制劑的選擇還存在著藥品上市后變更研究的申請(qǐng)，對(duì)于這種情況，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)膽?yīng)對(duì)手段，確保參比制劑符合實(shí)際要求，避免參比制劑選擇不合理對(duì)整個(gè)生物等效性試驗(yàn)結(jié)果的影響，造成藥品注冊(cè)成本的增加。

　　試驗(yàn)樣品方面

　?。?）試驗(yàn)樣品制作規(guī)模較小

　　生物等效性試驗(yàn)之前，需要進(jìn)行試驗(yàn)樣品的制作，在制作過(guò)程中，需要嚴(yán)格遵循藥品生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范的相關(guān)要求，確保試驗(yàn)樣品與商業(yè)批生產(chǎn)的藥品在處方工藝以及生產(chǎn)質(zhì)量上保持一致，基于這種考量，試驗(yàn)樣品制作規(guī)模應(yīng)保持在中試以上。一些藥品注冊(cè)單位在進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)的過(guò)程中，中試規(guī)模的樣品過(guò)小導(dǎo)致與商業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備差異性較大，待商業(yè)批生產(chǎn)放大之后，處方工藝變化較大，因而需要進(jìn)行二次生物等效性試驗(yàn)。

　　（2）試驗(yàn)樣品與參比制劑含量差異明顯

　　生物等效實(shí)驗(yàn)中，試驗(yàn)樣品與原研參比制劑含量相差不能超過(guò)5.0%，也就是說(shuō)試驗(yàn)樣品在上限與下限之間允許存在5.0%的含量差異，如果對(duì)這一差異沒(méi)有進(jìn)行必要的處理，將兩者之間的含量差異最小化，可能會(huì)導(dǎo)致生制等效性試驗(yàn)結(jié)果的偏差，使得試驗(yàn)數(shù)據(jù)與藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)之間存在差異，最終導(dǎo)致藥品注冊(cè)的失敗。

　　生物樣本測(cè)定方法

　　在生物樣本測(cè)定的過(guò)程中，現(xiàn)階段普遍存在著方法專(zhuān)屬性、靈敏度不能滿足實(shí)際的試驗(yàn)需求，生物等效性試驗(yàn)過(guò)程中，樣本濃度相對(duì)較低，干擾因素較多，而靈敏性與專(zhuān)屬性的差異，導(dǎo)致生物樣本測(cè)定誤差。同時(shí)在生物等效性試驗(yàn)的過(guò)程中，樣本從來(lái)樣到檢測(cè)往往需要幾周到幾個(gè)月的時(shí)間，過(guò)長(zhǎng)的試驗(yàn)周期，如果不能采取必要的有效手段，對(duì)生物樣本的測(cè)定方法進(jìn)行梳理，將會(huì)導(dǎo)致樣本穩(wěn)定性的降低，影響試驗(yàn)結(jié)果。

　　結(jié)語(yǔ)

　　藥品注冊(cè)過(guò)程中的生物等效性試驗(yàn)，受到諸多因素的影響，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)、參比制劑選擇、樣品制作、生物樣本的測(cè)定方法等方面存在一定的問(wèn)題，導(dǎo)致生物等效性試驗(yàn)效能的降低。文章通過(guò)對(duì)上述幾個(gè)層面常見(jiàn)問(wèn)題的梳理，廓清了生物等效性試驗(yàn)開(kāi)展的基本框架，為后續(xù)試驗(yàn)活動(dòng)的開(kāi)展以及藥品注冊(cè)活動(dòng)的進(jìn)行創(chuàng)造了有利條件。（文章摘自：當(dāng)代化工研究2018.03 作者：齊翔）

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