近年來(lái)，隨著醫(yī)藥工業(yè)整體水平的進(jìn)步和政策環(huán)境的改善，國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)對(duì)于創(chuàng)新藥的研發(fā)熱情持續(xù)升溫。在創(chuàng)新藥研發(fā)過(guò)程中，臨床研究占研發(fā)費(fèi)用的2/3以上，臨床試驗(yàn)的成功與否直接決定創(chuàng)新藥能否成功上市。

　　臨床試驗(yàn)的規(guī)范開(kāi)展和科學(xué)管理對(duì)于保護(hù)受試者安全、降低臨床試驗(yàn)失敗風(fēng)險(xiǎn)、提高臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量、加快新藥上市審評(píng)速度有重要意義。因此，為加快新藥的研發(fā)進(jìn)度，提高審評(píng)效率，藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)有必要加強(qiáng)對(duì)臨床試驗(yàn)過(guò)程的監(jiān)督審查、提高臨床研究數(shù)據(jù)質(zhì)量、并就臨床研究的進(jìn)展情況和出現(xiàn)的問(wèn)題與藥品監(jiān)管部門(mén)保持密切溝通。

　　本文將從臨床試驗(yàn)的溝通交流、資料提交、質(zhì)量管理和風(fēng)險(xiǎn)控制等方面進(jìn)行探討，為加強(qiáng)創(chuàng)新藥臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)控制和提高與監(jiān)管部門(mén)的溝通效率提供參考。

　　1、臨床試驗(yàn)階段溝通交流

　　溝通交流是指藥品注冊(cè)申請(qǐng)人在Ⅰ期臨床申請(qǐng)前、Ⅲ期臨床開(kāi)始前、Ⅲ期臨床結(jié)束后等臨床研究的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，或遇到重大安全性問(wèn)題、重大技術(shù)問(wèn)題時(shí)與藥品審評(píng)部門(mén)就臨床研究中的重大決策、重要科學(xué)問(wèn)題、關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題等進(jìn)行討論。藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)與藥品審評(píng)部門(mén)的密切溝通交流有助于監(jiān)管部門(mén)及時(shí)了解臨床研究的進(jìn)展和出現(xiàn)的問(wèn)題。

　　另一方面，由于近年來(lái)新藥研發(fā)成本，特別是臨床試驗(yàn)費(fèi)用不斷攀高，申請(qǐng)人在臨床試驗(yàn)開(kāi)始前，通過(guò)溝通交流可以獲得藥品審評(píng)部門(mén)對(duì)于試驗(yàn)方案的意見(jiàn)和建議，從而及時(shí)調(diào)整臨床試驗(yàn)方案，降低臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，臨床試驗(yàn)結(jié)束后，通過(guò)及時(shí)與藥品審評(píng)部門(mén)溝通試驗(yàn)結(jié)果，可以大大加快藥品注冊(cè)申請(qǐng)的審評(píng)速度。

　　美國(guó)FDA在建立與申請(qǐng)人的溝通交流會(huì)議制度之前，大約有29%的申請(qǐng)資料或臨床試驗(yàn)因不符合FDA要求而被退回。自從FDA建立了與申請(qǐng)人的會(huì)議制度，NDA的退審率在幾年內(nèi)下降到3%～4%。此外，與FDA的溝通交流也增加了藥品被批準(zhǔn)上市的幾率，2002—2004年，申請(qǐng)人在結(jié)束Ⅱ期臨床后與FDA召開(kāi)溝通會(huì)議的品種被批準(zhǔn)上市的比例(52%)明顯高于未與FDA進(jìn)行溝通交流的品種(29%)。

　　根據(jù)國(guó)家食藥監(jiān)總局發(fā)布的《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法》，從2016年6月2日起，藥品注冊(cè)申請(qǐng)人可以在新藥研發(fā)的里程碑節(jié)點(diǎn)，如臨床試驗(yàn)和研發(fā)過(guò)程中出現(xiàn)重大安全性問(wèn)題或技術(shù)問(wèn)題、Ⅰ期臨床試驗(yàn)開(kāi)始前、Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)束/Ⅲ期臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前以及提交新藥上市申請(qǐng)前等申請(qǐng)與藥品審評(píng)部門(mén)溝通。通過(guò)提高審評(píng)部門(mén)與新藥研發(fā)部門(mén)的交流和溝通，有利于加快我國(guó)創(chuàng)新藥的研發(fā)進(jìn)程。

　　2、臨床試驗(yàn)階段的資料遞交

　　為了加強(qiáng)藥品監(jiān)管部門(mén)對(duì)申請(qǐng)人開(kāi)展的臨床試驗(yàn)的監(jiān)督和管理，保護(hù)臨床試驗(yàn)期間受試者的安全，歐美國(guó)家的藥品監(jiān)管部門(mén)都要求申請(qǐng)人提交臨床研究階段年度報(bào)告、嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告等研究資料，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)臨床研究進(jìn)展的實(shí)時(shí)追蹤并在必要時(shí)采取介入措施保護(hù)受試者的權(quán)益。

　　2.1年度報(bào)告

　　年度報(bào)告的主要目的是針對(duì)報(bào)告周期內(nèi)收集到的與研究藥物(無(wú)論是否已經(jīng)上市)相關(guān)的安全性信息進(jìn)行全面深入的年度回顧和評(píng)估，從而①檢驗(yàn)申請(qǐng)人在報(bào)告期間獲得的信息是否與先前對(duì)該產(chǎn)品的安全性認(rèn)識(shí)相一致。②分析可能對(duì)臨床試驗(yàn)受試者保護(hù)造成影響的安全性問(wèn)題。③總結(jié)當(dāng)前對(duì)已知的和潛在性風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)和處理;以及④更新臨床研究/研發(fā)項(xiàng)目的進(jìn)展情況和研究結(jié)果。與個(gè)例報(bào)告或不定期報(bào)告相比，年度報(bào)告的內(nèi)容更加系統(tǒng)和完善，是對(duì)一定時(shí)間內(nèi)(一般為1年)試驗(yàn)藥物的研究情況的系統(tǒng)總結(jié)，是申請(qǐng)人規(guī)劃下一步研究的重要依據(jù)。同時(shí)，年度報(bào)告也是藥品審評(píng)部門(mén)了解試驗(yàn)藥品研發(fā)進(jìn)展情況的最重要載體之一。

　　年度報(bào)告的主要內(nèi)容包括:①基本信息:包括研究名稱、研究編號(hào)、研究目的、目標(biāo)研究人群、計(jì)劃招募受試者數(shù)量、實(shí)際招募受試者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、已經(jīng)完成試驗(yàn)或退出試驗(yàn)的受試者數(shù)量等，并簡(jiǎn)要描述已取得的研究結(jié)果。②研究結(jié)果總結(jié):包括不良事件總結(jié);死亡病例分析;退出試驗(yàn)的受試者列表;試驗(yàn)藥物藥動(dòng)學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)特征、臨床前研究(包括藥理毒理、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等)總結(jié);報(bào)告期內(nèi)藥學(xué)研究進(jìn)展和變更等。③研究計(jì)劃更新:基于已獲得的研究結(jié)果，申請(qǐng)人可以對(duì)下一年的研究思路和研究策略進(jìn)行調(diào)整。④試驗(yàn)方案調(diào)整:包括申請(qǐng)人在過(guò)去一年內(nèi)對(duì)臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行的調(diào)整。⑤研究者手冊(cè)更新:研究者手冊(cè)是研究者開(kāi)展臨床試驗(yàn)的指導(dǎo)性文件，也是研究者了解試驗(yàn)藥物最新研究情況的媒介，對(duì)于保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量具有重要意義。因此，申請(qǐng)人應(yīng)該隨著研究數(shù)據(jù)的積累不斷更新研究者手冊(cè)，從而更精準(zhǔn)的指導(dǎo)研究者開(kāi)展臨床試驗(yàn)。⑥國(guó)外和其他研究信息:由于創(chuàng)新藥的研究信息比較有限，所以國(guó)外或其他同類(lèi)或類(lèi)似研究對(duì)于指導(dǎo)申請(qǐng)人合理制定和修訂研究計(jì)劃有很高的價(jià)值。

　　目前，符合ICHE2F規(guī)范的研發(fā)階段安全性更新報(bào)告(DSUR)是年度報(bào)告的一種標(biāo)準(zhǔn)格式，現(xiàn)已被美國(guó)、歐盟、日本等國(guó)家和地區(qū)的藥品審評(píng)部門(mén)廣泛接受。ICHE2F的現(xiàn)行版本為2010年公布的第四版，包括簡(jiǎn)介、一般原則、內(nèi)容指導(dǎo)、指南附錄4個(gè)部分，對(duì)DSUR的報(bào)告目的、報(bào)告對(duì)象、報(bào)告范圍、報(bào)告時(shí)限、報(bào)告內(nèi)容、格式要求等進(jìn)行了詳細(xì)規(guī)定(表1)。

　　2.2 嚴(yán)重不良事件報(bào)告

　　不良事件(adverse event)是指患者或臨床試驗(yàn)受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系。臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的不良事件根據(jù)與試驗(yàn)藥物的因果關(guān)系可以分為可疑不良反應(yīng)(suspected adverse reaction)和不良反應(yīng)(adverse reaction)等;根據(jù)不良事件的嚴(yán)重程度可以分為一般不良事件、嚴(yán)重不良事件(severe adverse event)、危及生命的不良事件(lifethreatening adverse event)和死亡(death);根據(jù)不良事件的可預(yù)期性可以分為可預(yù)期的不良事件(expected adverse event)和非預(yù)期的不良事件(unexpected adverse event)等。

　　嚴(yán)重不良事件報(bào)告是衛(wèi)生監(jiān)督管理部門(mén)和藥品監(jiān)督管理部門(mén)及時(shí)了解臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的安全性風(fēng)險(xiǎn)的重要途徑。申辦者可以通過(guò)嚴(yán)重不良事件報(bào)告及時(shí)向監(jiān)管部門(mén)通報(bào)臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的重大安全性風(fēng)險(xiǎn)，臨床試驗(yàn)監(jiān)督管理部門(mén)收到嚴(yán)重不良事件報(bào)告后，可以根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)情況及時(shí)采取介入措施，避免風(fēng)險(xiǎn)擴(kuò)大，保護(hù)受試者安全。

　　國(guó)外主要藥品監(jiān)督管理部門(mén)均強(qiáng)制要求藥品注冊(cè)申請(qǐng)人在臨床試驗(yàn)期間填寫(xiě)并報(bào)告“可疑且非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告(SUSAR)”，SUSAR須符合3個(gè)條件:①可疑不良反應(yīng)。②嚴(yán)重的。③非預(yù)期的。當(dāng)臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)嚴(yán)重且非預(yù)期的疑似不良反應(yīng)時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)規(guī)范填寫(xiě)SUSAR報(bào)告表并在規(guī)定時(shí)限內(nèi)提交給藥品監(jiān)督管理部門(mén)。根據(jù)食藥總局印發(fā)的《疫苗臨床試驗(yàn)嚴(yán)重不良事件報(bào)告管理規(guī)定》，在我國(guó)開(kāi)展的疫苗臨床試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)可疑且非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)，申請(qǐng)人需向藥品審評(píng)部門(mén)及時(shí)提交SUSAR報(bào)告。

　　2.3 研究者手冊(cè)(investigator brochure，IB)

　　IB是與試驗(yàn)用藥品有關(guān)的臨床資料和非臨床資料的匯編。手冊(cè)的目的是向研究者和參與試驗(yàn)的其他人員提供信息，幫助他們了解試驗(yàn)用藥品和臨床試驗(yàn)方案的許多關(guān)鍵信息并遵循這些關(guān)鍵信息，如劑量，劑量頻度/間隔，給藥方法和安全性監(jiān)察程序等。手冊(cè)內(nèi)容應(yīng)當(dāng)具有簡(jiǎn)明、客觀、全面及非宣傳性的特點(diǎn)，使醫(yī)生或研究者能夠利用研究者手冊(cè)中提供的信息對(duì)研究藥品和臨床試驗(yàn)方案做出科學(xué)合理的風(fēng)險(xiǎn)-獲益評(píng)價(jià)。

　　根據(jù)新藥的發(fā)展階段和新獲得的研究結(jié)果，申請(qǐng)人可以按預(yù)定的規(guī)范程序?qū)ρ芯空呤謨?cè)進(jìn)行更新并及時(shí)提供給臨床試驗(yàn)研究者和藥品監(jiān)督管理部門(mén)，從而保證研究者能夠嚴(yán)格按照申請(qǐng)人擬定的試驗(yàn)方案開(kāi)展臨床試驗(yàn)，并有利于監(jiān)管部門(mén)監(jiān)督臨床試驗(yàn)的開(kāi)展情況和實(shí)施規(guī)范。

　　3、臨床試驗(yàn)期間的風(fēng)險(xiǎn)控制

　　3.1 臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證

　　在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，良好的風(fēng)險(xiǎn)控制是建立在完善的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證工作基礎(chǔ)上的。藥品注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)建立臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制與保證體系，確保試驗(yàn)遵循試驗(yàn)方案和管理法規(guī)，保證臨床試驗(yàn)中受試者的權(quán)益，以及試驗(yàn)記錄和報(bào)告數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整可信。臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制主要通過(guò)制定臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)，確保臨床試驗(yàn)自始至終遵循SOP的操作規(guī)程。質(zhì)量保證主要通過(guò)獨(dú)立于臨床試驗(yàn)部門(mén)的質(zhì)量保證部門(mén)實(shí)施，稽查員應(yīng)按照SOP進(jìn)行系統(tǒng)檢查，起到了解、反饋指導(dǎo)、評(píng)價(jià)和確認(rèn)的作用。申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行全過(guò)程監(jiān)查、稽查和風(fēng)險(xiǎn)控制，以確保試驗(yàn)按照GCP試驗(yàn)方案，標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和現(xiàn)行管理法律法規(guī)正確執(zhí)行。申請(qǐng)人可以委托合同研究組織執(zhí)行臨床試驗(yàn)中的部分工作和任務(wù)，但申請(qǐng)人對(duì)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量負(fù)有最終責(zé)任。

　　3.2 臨床試驗(yàn)核查(inspection)

　　藥品臨床試驗(yàn)核查是指藥品監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的有關(guān)文件、設(shè)施、記錄和其他方面進(jìn)行審閱的過(guò)程，核查可以在試驗(yàn)單位、申請(qǐng)人所在地和合同研究組織中進(jìn)行。臨床試驗(yàn)核查分為有因核查和常規(guī)核查。臨床試驗(yàn)核查的內(nèi)容包括規(guī)范性文件、臨床試驗(yàn)操作記錄和實(shí)際流程、方案依從性、不良反應(yīng)記錄和報(bào)告、數(shù)據(jù)真實(shí)性和可靠性等。臨床試驗(yàn)檢查是確保試驗(yàn)遵循GCP等相關(guān)規(guī)范，確保臨床試驗(yàn)資料、數(shù)據(jù)完整可信，降低受試者風(fēng)險(xiǎn)，保護(hù)其合法權(quán)益的重要措施，也是藥品監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)臨床試驗(yàn)實(shí)施監(jiān)督管理的重要手段。

　　3.3 臨床試驗(yàn)暫停(clinical hold)

　　臨床試驗(yàn)暫停是指藥品審評(píng)部門(mén)向申辦者發(fā)出通知，要求推遲臨床試驗(yàn)計(jì)劃或者暫停正在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)。如果藥品審評(píng)部門(mén)發(fā)現(xiàn)已提交申請(qǐng)的或正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中存在嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)、研究偏離方案等情況時(shí)，可能會(huì)要求申請(qǐng)人暫停臨床試驗(yàn)，具體來(lái)說(shuō)，臨床、藥學(xué)和藥理毒理等方面的問(wèn)題都可能導(dǎo)致臨床試驗(yàn)暫停。以臨床問(wèn)題為例，可能觸發(fā)臨床試驗(yàn)暫停的原因包括①受試者招募缺陷，例如入組和/或排除標(biāo)準(zhǔn)不完善、受試者的數(shù)量不明確等。②起始劑量缺陷，例如起始劑量的支持證據(jù)不足、試驗(yàn)藥品的生產(chǎn)和/或制劑描述不清晰。③劑量方案缺陷，例如試驗(yàn)藥品存在風(fēng)險(xiǎn)或表述不詳，爬坡劑量遞增速度太快、劑量調(diào)整方案不合理、重復(fù)治療方案不合理或無(wú)依據(jù)。④安全性監(jiān)測(cè)體系缺陷，例如不良事件監(jiān)測(cè)程序不完善、缺少不良事件判斷標(biāo)準(zhǔn)、研究中止標(biāo)準(zhǔn)缺如或不合理、沒(méi)有對(duì)退出受試者進(jìn)行隨訪、無(wú)長(zhǎng)期隨訪記錄或記錄不完善、不良事件報(bào)告制度存在缺陷等。

　　臨床試驗(yàn)暫停的概念由美國(guó)FDA在1998年首次提出，其目的是當(dāng)臨床試驗(yàn)出現(xiàn)較嚴(yán)重的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，避免對(duì)受試者的健康和安全產(chǎn)生重大威脅。FDA發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)中存在風(fēng)險(xiǎn)后，首先會(huì)與申請(qǐng)人進(jìn)行積極溝通，督促申請(qǐng)人及時(shí)消除風(fēng)險(xiǎn)。只有當(dāng)申請(qǐng)人未能及時(shí)采取應(yīng)對(duì)措施，繼續(xù)開(kāi)展臨床試驗(yàn)可能使受試者的健康面臨重大安全性風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，F(xiàn)DA會(huì)向申請(qǐng)人發(fā)出臨床試驗(yàn)暫停通知函。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)大小的不同，暫停與新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)(IND)有關(guān)的單個(gè)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目、部分項(xiàng)目、甚至全部臨床試驗(yàn)。當(dāng)某臨床試驗(yàn)進(jìn)入暫停程序后，將停止招募新的受試者，已入組的受試者將停止使用試驗(yàn)藥物。當(dāng)申請(qǐng)人對(duì)暫停原因作出令FDA滿意的充分回應(yīng)(complete response)后，F(xiàn)DA會(huì)解除臨床試驗(yàn)暫停狀態(tài)，臨床試驗(yàn)可以繼續(xù)進(jìn)行。

　　有研究對(duì)2008-2014年FDA針對(duì)29個(gè)藥物的臨床試驗(yàn)暫停案例進(jìn)行了分析，平均的臨床試驗(yàn)暫停時(shí)間為8個(gè)月，其中大多數(shù)暫停是由于臨床安全性風(fēng)險(xiǎn)，最常見(jiàn)的暫停原因是出現(xiàn)非預(yù)期的死亡事件(7項(xiàng)暫停)。臨床試驗(yàn)暫停的時(shí)間越長(zhǎng)，臨床試驗(yàn)被終止的可能性越大。

　　3.4 提前終止臨床試驗(yàn)(early termination of clinical trial)

　　如果臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)重大安全性風(fēng)險(xiǎn)，繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)可能會(huì)對(duì)受試者的健康產(chǎn)生嚴(yán)重威脅，而且無(wú)法通過(guò)臨床試驗(yàn)暫?；蚱渌椒ㄏ摪踩燥L(fēng)險(xiǎn);或者申請(qǐng)人在臨床試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)重大的違規(guī)違法行為;或者已有確切的證據(jù)證明試驗(yàn)藥物在受試人群中無(wú)效，繼續(xù)開(kāi)展臨床試驗(yàn)已經(jīng)不符合倫理要求，藥品監(jiān)督管理部門(mén)或申請(qǐng)人可以決定提前終止臨床試驗(yàn)。及時(shí)終止臨床試驗(yàn)可以保護(hù)受試者的權(quán)益，避免臨床試驗(yàn)出現(xiàn)更嚴(yán)重后果。例如，2015年，F(xiàn)DA提前終止了多利培南(doripenem)在需要通氣輔助的肺炎患者中開(kāi)展的一項(xiàng)臨床研究，原因是多利培南組與對(duì)照藥物組相比死亡率明顯增加，而且療效也不如對(duì)照藥物。

　　申請(qǐng)人在開(kāi)展臨床試驗(yàn)前應(yīng)開(kāi)展充分研究，制定科學(xué)的試驗(yàn)方案和風(fēng)險(xiǎn)控制方案，并在試驗(yàn)過(guò)程中與藥品監(jiān)督管理部門(mén)保持密切溝通，及時(shí)報(bào)告不良事件，必要時(shí)及時(shí)終止臨床試驗(yàn)，以免給受試者的安全產(chǎn)生更嚴(yán)重的影響，此外，也能避免浪費(fèi)更多的研發(fā)資源。

　　4、討論

　　近年來(lái)，我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)的數(shù)量不斷增加，但受臨床試驗(yàn)條件有限、臨床研究從業(yè)人員水平有待提高、臨床試驗(yàn)監(jiān)管能力不足等因素的制約，我國(guó)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量和歐美發(fā)達(dá)國(guó)家有較大差距。2015年7月22日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局印發(fā)了《關(guān)于開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，展開(kāi)藥品臨床數(shù)據(jù)自查核查行動(dòng)。截止到2017年6月底，總局共發(fā)布7期公告，決定對(duì)2033個(gè)已申報(bào)生產(chǎn)或進(jìn)口的待審藥品注冊(cè)申請(qǐng)開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查。其中，申請(qǐng)人主動(dòng)撤回的注冊(cè)申請(qǐng)1316個(gè)，占64.7%。

　　在創(chuàng)新藥的研發(fā)過(guò)程中，藥物臨床試驗(yàn)不僅是投入成本和時(shí)間最多的環(huán)節(jié)，而且是風(fēng)險(xiǎn)最高的環(huán)節(jié)，對(duì)于決定試驗(yàn)藥物能否上市起決定性作用，因此，對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的規(guī)范性和數(shù)據(jù)質(zhì)量有極高的要求。隨著國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)對(duì)創(chuàng)新藥的研發(fā)熱情持續(xù)升溫，對(duì)臨床試驗(yàn)質(zhì)量和規(guī)范的要求越來(lái)越高，對(duì)臨床試驗(yàn)的發(fā)起人、研究者和監(jiān)管部門(mén)都提出了更高的要求，我國(guó)的臨床試驗(yàn)監(jiān)管體系亟待加強(qiáng)。

　　參考?xì)W美臨床試驗(yàn)監(jiān)管歷史的成功經(jīng)驗(yàn)，高效的臨床試驗(yàn)監(jiān)管體系包括3個(gè)方面:①完善的法律法規(guī)建設(shè)。美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)第21卷(CFR21)第50、54、56以及312等章節(jié)對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的審批程序、流程規(guī)范、資料遞交、監(jiān)督檢查等進(jìn)行了明確的規(guī)定。歐盟2014年也通過(guò)了人用藥品臨床試驗(yàn)監(jiān)管條例536/2014，對(duì)臨床試驗(yàn)的審批程序、臨床試驗(yàn)狀態(tài)、受試者保護(hù)、安全性報(bào)告等進(jìn)行了詳細(xì)規(guī)定。2016年7月，CFDA組織起草了《藥品注冊(cè)管理辦法(修訂稿)》，細(xì)化了臨床試驗(yàn)期間的監(jiān)督檢查、溝通交流、資料遞交和風(fēng)險(xiǎn)管理等內(nèi)容，增強(qiáng)了對(duì)臨床試驗(yàn)的監(jiān)督管理能力。②有效的溝通交流。在臨床試驗(yàn)的過(guò)程中，藥品注冊(cè)申請(qǐng)人和藥品審評(píng)部門(mén)的及時(shí)溝通有利于監(jiān)管部門(mén)及時(shí)掌握臨床試驗(yàn)的進(jìn)展和出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)。溝通的形式包括面對(duì)面的溝通、研究資料的提交和安全性問(wèn)題報(bào)告等。通過(guò)有效的互動(dòng)和交流可以及時(shí)處理臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的問(wèn)題和風(fēng)險(xiǎn)，保護(hù)受試者的權(quán)益。此外，藥品審評(píng)部門(mén)通過(guò)溝通交流和對(duì)申請(qǐng)人提交的資料進(jìn)行評(píng)價(jià)，可以更直接的了解臨床試驗(yàn)的進(jìn)展和結(jié)果，節(jié)省后期對(duì)申請(qǐng)人上市申請(qǐng)資料的審評(píng)時(shí)間，從而大大加快審評(píng)的速度。③嚴(yán)格的質(zhì)量管理和監(jiān)督檢查。臨床試驗(yàn)實(shí)際上是一種試驗(yàn)數(shù)據(jù)的生產(chǎn)過(guò)程，同樣適用“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的理念。藥品注冊(cè)申請(qǐng)人是臨床試驗(yàn)的發(fā)起人，是保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量的第一責(zé)任人，應(yīng)建立嚴(yán)格的質(zhì)量控制和保證體系確保臨床試驗(yàn)嚴(yán)格按照GCP的規(guī)范和試驗(yàn)方案進(jìn)行。臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)或機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)可以對(duì)臨床試驗(yàn)的方案、流程和進(jìn)度進(jìn)行追蹤，出現(xiàn)研究者違反倫理原則、GCP規(guī)范或試驗(yàn)方案的情況時(shí)可以采取介入干預(yù)措施。此外，監(jiān)管部門(mén)可以通過(guò)開(kāi)展臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查、建立臨床試驗(yàn)暫停和終止制度、設(shè)置臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和研究者黑名單等方法對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行監(jiān)管。

　　5、結(jié)論

　　近年來(lái)隨著國(guó)內(nèi)醫(yī)藥工業(yè)對(duì)創(chuàng)新藥的研發(fā)力度不斷增加，對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的規(guī)范性要求越來(lái)越高。我們通過(guò)總結(jié)國(guó)內(nèi)外臨床試驗(yàn)監(jiān)管的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，對(duì)影響藥物臨床試驗(yàn)規(guī)范性和數(shù)據(jù)質(zhì)量的各個(gè)方面進(jìn)行了分析，探討了如何進(jìn)一步加強(qiáng)我國(guó)臨床試驗(yàn)的監(jiān)督和管理水平，從而促進(jìn)創(chuàng)新藥的研究開(kāi)發(fā)，保障人民用藥的安全有效。（來(lái)源：中國(guó)新藥雜志2017年第26卷第18期）

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