現(xiàn)行仿制藥質(zhì)量一致性評價工作方案和技術(shù)策略

　　1.仿制藥質(zhì)量一致性評價辦公室已正式發(fā)布的信息

　　我們從中國食品藥品檢定研究院的二級網(wǎng)站仿制藥質(zhì)量一致性評價辦公室官網(wǎng)檢索到以下正式公開發(fā)布的關(guān)于仿制藥質(zhì)量一致性評價工作的相關(guān)信息：①CFDA辦公廳關(guān)于2013年度仿制藥質(zhì)量一致性評價方法研究任務(wù)的通知（食藥監(jiān)辦藥化管[2013]38號）,部署國內(nèi)藥品檢定機構(gòu)就75個口服固體制劑體外溶出方法開展研究，以用于一致性評價。②《仿制藥質(zhì)量一致性評價工作方案》。③《口服固體制劑參比制劑確立原則（草案）》和《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則（草案）》。④5個藥品：鹽酸氨溴索片、鹽酸特拉唑嗪片、鹽酸奈韋拉平片、頭孢呋辛酯片、酒石酸美托洛爾片的溶出曲線一致性評價方法（草案）

　　2.現(xiàn)已形成的技術(shù)策略綜合現(xiàn)已發(fā)布的信息，匯總形成以下技術(shù)策略圖：

　　技術(shù)策略以文字概括如下：以常規(guī)口服固體制劑啟動此項工作。將藥品的體外溶出曲線的比較作為我國仿制藥質(zhì)量一致性評價的主要方法（也是目前看到發(fā)布的唯一方法）,被評價的仿制藥將與參比制劑進(jìn)行溶出曲線的比較。其中參比制劑以企業(yè)“自主申請-專家評估-行政批準(zhǔn)”的方式產(chǎn)生。藥品檢定機構(gòu)負(fù)責(zé)體外溶出的方法學(xué)研究。

　　1、仿制藥一致性評價的相關(guān)政策

　　仿制藥一致性評價是指對已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥，按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的原則，分期分批進(jìn)行一致性評價，仿制藥需在質(zhì)量與藥效上達(dá)到與原研藥一致的水平。

　　我國早期仿制藥申報數(shù)量巨大，但當(dāng)時批準(zhǔn)上市的藥品沒有與原研藥一致性評價的強制性要求，另外，企業(yè)研究人員水平參差不齊、原輔料質(zhì)量、包材等也相對落后，導(dǎo)致大量國產(chǎn)仿制藥屬低水平仿制，療效與原研藥相比存在較大差距，有的甚至被認(rèn)為是安全的無效藥。為了提升已上市的仿制藥質(zhì)量水平，淘汰內(nèi)在質(zhì)量和療效達(dá)不到要求的品種，保證公眾用藥安全有效，CFDA全面啟動了仿制藥一致性評價工作。

　　2016-05-26，CFDA發(fā)布的關(guān)于落實《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》有關(guān)事項的公告中明確要求:國家基本藥物目錄(2012年版)中2007-10-01前批準(zhǔn)的化學(xué)仿制藥口服固體制劑(289個品種)，應(yīng)在2018年底完成一致性評價，逾期未完成的不予再注冊。對其他已批準(zhǔn)上市的藥品，自首家品種通過一致性評價后，其他生產(chǎn)企業(yè)的相同品種在3年內(nèi)仍未通過評價的，注銷藥品批準(zhǔn)文號。

　　2、一致性評價研究存在的主要問題

　　一致性評價研究存在的主要問題如下①研發(fā)階段尚未建立統(tǒng)一格式和內(nèi)容的質(zhì)量管理規(guī)范。不同于藥品生產(chǎn)過程，藥品研發(fā)過程規(guī)范性程度的法規(guī)文件尚不健全，藥品注冊研制現(xiàn)場核查中藥學(xué)部分的相關(guān)要求亦無質(zhì)量體系建立及有效運作方面的內(nèi)容，僅僅從注冊申報資料的角度判斷結(jié)果的合規(guī)性與否。目前總廠研發(fā)部門也在開始進(jìn)行研發(fā)質(zhì)量體系的建設(shè)，但是還尚未成熟健全;②實驗設(shè)計不科學(xué)，研究方案的審核流于形式，研究過程經(jīng)常反復(fù)試驗，產(chǎn)生大量無用功試驗和無用原始記錄;③研究過程缺乏監(jiān)督和審查，往往到完成實驗研究準(zhǔn)備資料申報時，才發(fā)現(xiàn)各種缺陷、漏洞;④數(shù)據(jù)可靠性問題:研發(fā)實驗記錄不完整，實驗結(jié)果不準(zhǔn)確，無法追溯;⑤實驗室研究與生產(chǎn)放大的銜接容易出問題;⑥研究質(zhì)量和進(jìn)度較難平衡，往往為了趕進(jìn)度忽視了研究的質(zhì)量，導(dǎo)致核查時出現(xiàn)很多問題。

　　3、一致性評價研究質(zhì)量管理

　　3.1 遵循戴明環(huán)管理模式

　　PDCA循環(huán)由計劃(Plan)、執(zhí)行(Do)、檢查(Check)、處理(Action)組成，作為全面質(zhì)量管理應(yīng)遵循的科學(xué)程序，管理活動的全部過程，在質(zhì)量管理中發(fā)揮了巨大的作用。PDCA循環(huán)又名戴明環(huán)，由美國“統(tǒng)計質(zhì)量控制之父”休哈特構(gòu)想，美國質(zhì)量管理專家戴明博士對其進(jìn)行深度挖掘而形成的科學(xué)管理體系，被廣泛應(yīng)用到產(chǎn)品質(zhì)量的管理過程中。任何一個有目的有過程的活動都可以按這四個階段進(jìn)行。在進(jìn)行一致性評價研究過程中，可用PDCA循環(huán)管理模式對評價研究過程進(jìn)行全面質(zhì)量管理，并制定出一致性評價研究過程的科學(xué)程序和流程，從而保證在規(guī)定時間內(nèi)高效高質(zhì)量完成一致性評價研究工作。

　　首先是計劃階段，活動前預(yù)先擬定的具體內(nèi)容和步驟，提出可能出現(xiàn)的問題和預(yù)防措施，可以增加活動的主動性，減少盲目性。一致性評價研究的計劃階段主要就是要制定研究目標(biāo)與計劃。

　　其次是執(zhí)行階段，實施階段組織制定標(biāo)準(zhǔn)工作流程、研究報告模板，對于研究活動涉及的5大因素(人、機、料、法、環(huán))進(jìn)行規(guī)范管理，形成管理機制。按照預(yù)定的方案、標(biāo)準(zhǔn)流程、進(jìn)行各項研究，并做好原始數(shù)據(jù)和記錄的收集整理，保證數(shù)據(jù)和記錄可靠性，形成研究報告模板。在研究階段還應(yīng)關(guān)注并緊跟國家出臺的各項法規(guī)，政策，指導(dǎo)原則進(jìn)行研究。

　　再次是檢查階段，一致性評價的檢查階段需要定期對評價研究過程的每一環(huán)節(jié)進(jìn)行檢查和評估，屬于過程管理，可設(shè)立質(zhì)量檢查小組。檢查和評估內(nèi)容包括①研究的質(zhì)量情況，是否符合要求。針對核查容易出問題的薄弱點重點檢查，發(fā)現(xiàn)與預(yù)期目標(biāo)的偏離的地方，從而及時進(jìn)行調(diào)整和處理;②根據(jù)項目進(jìn)度表檢查每一節(jié)點是否按期完成，調(diào)查沒有完成的原因，及時改正。檢查階段可及時的發(fā)現(xiàn)問題并找到解決的辦法，降低研究風(fēng)險。

　　另外處理階段也很重要，總結(jié)研究經(jīng)驗并吸取教訓(xùn)，對于一致性評價過程中好的成果進(jìn)行固化和標(biāo)準(zhǔn)化，形成標(biāo)準(zhǔn)工作流程，以便于開展其他品種的一致性評價研究。對于在檢查階段評估出來的偏差的地方，則需要分析原因，在原有標(biāo)準(zhǔn)制度上進(jìn)行優(yōu)化。對于尚未解決的問題要制定下一輪計劃，進(jìn)行新的PDCA循環(huán)。

　　3.2 質(zhì)量源于設(shè)計(QbD)的應(yīng)用和實施

　　QbD是一種新型的藥品質(zhì)量管理理念，以預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量為研發(fā)起點，強調(diào)在基于對產(chǎn)品及其生產(chǎn)工藝充分理解的基礎(chǔ)上，采用風(fēng)險管理工具識別出影響終產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵原材料屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)，制訂有針對性的控制策略使產(chǎn)品質(zhì)量始終介于可接受范圍內(nèi)，并結(jié)合藥品質(zhì)量系統(tǒng)的運行情況(外部反饋和內(nèi)部回顧)對產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行持續(xù)改進(jìn)。QbD理念運用于藥物研發(fā)(包括一致性評價研究)是一種必然趨勢。它要求企業(yè)在進(jìn)行一致性評價時須對處方和工藝進(jìn)行系統(tǒng)研究和精準(zhǔn)控制，明確產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵要素及影響方式，并對其中關(guān)鍵要素進(jìn)行控制以保證仿制藥與參比制劑的一致性。

　　一致性評價是一個全面的系統(tǒng)工程，QbD理念應(yīng)全面貫徹于整個研究過程:原料藥理化性質(zhì)，參比制劑剖析，輔料篩選和考察，有區(qū)分力溶出方法開發(fā)，處方工藝設(shè)計，質(zhì)量對比研究，穩(wěn)定性研究，藥包材對比，BE豁免評估，預(yù)BE和BE，體內(nèi)外相關(guān)性的建立，工藝驗證，數(shù)據(jù)完整性評價，研制和生產(chǎn)現(xiàn)場核查，補充申請資料撰寫等。任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)偏差都有可能會影響一致性評價的結(jié)果。

　　4、討論

　　針對仿制藥質(zhì)量一致性評價項目的行業(yè)建議

　　由以上對我國仿制藥一致性評價工作的分析可以看出，我國應(yīng)當(dāng)對現(xiàn)行方案與技術(shù)策略進(jìn)行及時的調(diào)整與改進(jìn)，從而更為科學(xué)有效地開展評價工作。對現(xiàn)行方案與技術(shù)策略的調(diào)整與改進(jìn)，我們建議可以嘗試以下最優(yōu)改進(jìn)路徑。倘若采取最優(yōu)改進(jìn)路徑會遭遇不可克服的阻力，可嘗試次優(yōu)改進(jìn)路徑。

　　一致性評價是一個系統(tǒng)的工程，加強一致性評價研究過程的質(zhì)量管理，是保證項目順利、高質(zhì)量完成評價的關(guān)鍵，是提高一致性評價研究的效率，保證最終產(chǎn)品質(zhì)量的保障。在一致性評價研究過程中應(yīng)遵循PDCA循環(huán)原則，對評價研究過程進(jìn)行全面的管理，對評價的每一階段都進(jìn)行計劃、實施、檢查和處理。并將QbD理念和方法貫徹于一致性評價的整個研究過程，包括項目的前期調(diào)研、研究方案的設(shè)計、實驗開展、實驗結(jié)果的總結(jié)，分析討論、研究報告的撰寫、申報資料整理等。應(yīng)緊跟政策，加強事前充分調(diào)研準(zhǔn)備、事中過程控制、事后總結(jié)提高，加強對藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝步驟與參數(shù)的理解，建立合適合理的控制策略，協(xié)調(diào)各項研究的進(jìn)展和邏輯安排，為藥品上市后工業(yè)化生產(chǎn)的源頭控制、過程控制和終點控制可行性打下堅實的研究基礎(chǔ)，最大程度地減少頻繁的工藝變更及其他生產(chǎn)變更。通過不斷的提高企業(yè)的研發(fā)實力和研究質(zhì)量管理水平，企業(yè)將最終在這場優(yōu)勝劣汰的角逐中脫穎而出、搶占先機。

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