2017年3月28日，原CFDA公布《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價品種分類指導(dǎo)意見》，將仿制藥分為原研進口上市品種、原研企業(yè)在中國境內(nèi)生產(chǎn)上市的品種、進口仿制品種、國內(nèi)仿制品種、改規(guī)格改劑型改鹽基的仿制品種、國內(nèi)特有品種等6大類，并分別制定了不同指導(dǎo)意見。

　　1月30日，CDE官方網(wǎng)站發(fā)布《關(guān)于進一步做好289基藥目錄中國特有品種一致性評價工作有關(guān)事宜的通知》，經(jīng)仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價辦公室梳理，初步形成19個“國內(nèi)特有品種名單”。

　　鹽酸小檗堿片、復(fù)方氫氧化鋁片、聯(lián)苯雙酯片、復(fù)方利血平片、消旋山莨菪堿片、制霉素片、復(fù)方甘草片、乳酶生片、甲狀腺片、聯(lián)苯雙酯滴丸、尼爾雌醇片、石杉堿甲片、鞣酸小檗堿片、石杉堿甲膠囊、鹽酸布桂嗪片、氫溴酸山莨菪堿片、復(fù)方醋酸甲地孕酮片、復(fù)方利血平氨苯蝶啶片、復(fù)方磷酸萘酚喹片。

　　這19個“國內(nèi)特有品種”該怎么進行一致性評價？《通知》只是劃定了名單，沒有任何關(guān)于評價方法的指導(dǎo)。

　　上述《通知》的描述是這樣的：仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價辦公室將加大對企業(yè)國內(nèi)特有品種評價工作的支持與服務(wù)的力度，根據(jù)品種研究情況組織專家咨詢會，及時解決評價方案中技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)不確定的問題，與企業(yè)共同加快推進國內(nèi)特有品種的一致性評價工作。

　　追溯至2017年3月28日，原CFDA公布《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價品種分類指導(dǎo)意見》，針對“國內(nèi)特有品種”提出：由企業(yè)選擇可重新開展臨床試驗證明其安全有效性，并參照《化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評價申報資料要求（試行）》提交申請，后續(xù)審核通過后視同通過一致性評價；企業(yè)未選擇重新開展臨床試驗的，國家食品藥品監(jiān)督管理總局對外公布其缺乏有效性數(shù)據(jù)，不建議使用。

　　開展臨床試驗，那將是按臨床終點的評價方法進行仿制藥的評價。同寫意曾于2017年6月第59期活動中邀請FDA資深審評專家張琢回國做過報告（活動詳情請見“寫入歷史的同寫意論壇第59期活動”）。按張琢博士的介紹：如果BE或者PK和豁免均不能做，基本上都需要去做臨床試驗終點。這個和新藥開發(fā)過程很相似，基本上是一個Ⅲ期臨床試驗。納入的人群取決于藥物的效力和有效率，一般都要上千人。詳見 “FDA關(guān)于仿制藥開發(fā)中生物等效性研究臨床終點的評價方法”一文。

　　若是如此，這19個國內(nèi)特有品種的一致性評價工作將難以前行。

　　7月31日，離2018大限還有整整5個月的時間。289品種僅有13個品種通過了一致性評價。此時，CDE 發(fā)布“關(guān)于征求289基藥目錄中的國內(nèi)特有品種評價建議的通知”。

　　在這個文件中，國內(nèi)特有品種由原來的19個變更為22個，刪除了兩個品種：鞣酸小檗堿片、復(fù)方醋酸甲地孕酮片。增加了5個品種：醋酸潑尼松片、醋酸甲萘氫醌片、膠體果膠鉍膠囊、米非司酮片、醋酸氫化可的松片。這個征求意見稿可以說首次對國內(nèi)特有品種的一致性評價大大地 “網(wǎng)開一面”，評價要求大大下調(diào)。

　　/01/ 幾個看點

　　2個品種被建議放棄評價（2/22）

　　兩個品種，聯(lián)苯雙酯片、聯(lián)苯雙酯滴丸可以直接放棄。原因是其臨床有效性存在爭議。僅有6個品種需要開展臨床有效性試驗（6/22）

　　氫溴酸山莨菪堿片、膠體果膠鉍膠囊、制霉素片、醋酸甲萘氫醌片、石杉堿甲片、石杉堿甲膠囊。

　　14個品種免除臨床有效性試驗

　　這14個品種：復(fù)方氫氧化鋁片、消旋山莨菪堿片、乳酶生片、鹽酸小檗堿片、復(fù)方磷酸萘酚喹片、醋酸潑尼松片、醋酸氫化可的松片、甲狀腺片、米非司酮片、尼爾雌醇片、復(fù)方利血平片、復(fù)方利血平氨苯蝶啶片、復(fù)方甘草片、鹽酸布桂嗪片。

　　真實世界研究證據(jù)被接受用于仿制藥一致性評價

　　14個品種免除臨床有效性試驗的品種中，甲狀腺片和尼爾雌醇片，應(yīng)在后續(xù)臨床使用中補充真實世界研究證據(jù)或建議基于真實世界的數(shù)據(jù)進行安全性研究和分析。

　　2個品種被指定為參比制劑

　　昆藥集團股份有限公司復(fù)方磷酸萘酚喹片，藥學(xué)質(zhì)量提升后建議推薦為參比制劑。

　　米非司酮片，“通過規(guī)范臨床試驗獲批上市的產(chǎn)品在滿足藥學(xué)研究和評價要求后將推薦為參比制劑或視同通過一致性評價”；此品種共有6個廠家生產(chǎn)，首家研制華潤紫竹藥業(yè)，可能享受這一優(yōu)待。此品種要求仿制藥需進行生物等效性試驗，這就需要等參比制劑的確認，并且要開展BE試驗，這使得一致性評價進步一下拉開了。

　　5個品種明確免除BE試驗

　　征求意見中，復(fù)方氫氧化鋁片、乳酶生片、鹽酸小檗堿片、鹽酸布桂嗪片四個品種不推薦參比制劑，明確免BE試驗，甲狀腺片也無需BE試驗。

　　去掉兩個不建議再評價的品種，22個國內(nèi)特色品種其余20個產(chǎn)品僅提到復(fù)方磷酸萘酚喹片、米非司酮片在藥學(xué)質(zhì)量提升后可作為參比制劑，因為是國內(nèi)特有品種，參比制劑只能國內(nèi)品種產(chǎn)生。沒有參比制劑，14個產(chǎn)品又明確無需開展臨床有效性試驗，其BE豁免也就是自然而言了。

　　10個品種建議修訂說明書

　　復(fù)方氫氧化鋁片、消旋山莨菪堿片、氫溴酸山莨菪堿片、膠體果膠鉍膠囊可理解為僅是把臨床證據(jù)不足的適應(yīng)癥刪除，制霉素片建議開展臨床有效性試驗，修訂說明書；醋酸潑尼松片、醋酸氫化可的松片通過試驗評價本品與氫化可的松體內(nèi)暴露量比，完善說明書相關(guān)信息；石杉堿甲片、石杉堿甲膠囊是在規(guī)范的隨機對照臨床研究基礎(chǔ)上根據(jù)臨床試驗結(jié)果修訂。

　　給出的建議相當(dāng)明確

　　建議放棄評價的就直接告訴你，建議你免臨床的，建議你進行暴露量比對的和誰比對都是直接說明白。以往的一致性政策通常都是，怎么評價是企業(yè)的事，怎么審評是局里的事。此次發(fā)文，可以看到一致性評價辦站在為企業(yè)服務(wù)的角度做了大量的調(diào)研工作并給出了具體明確的指導(dǎo)意見。

　　/02/ 幾個疑惑

　　疑惑1：征求意見稿中，14個豁免臨床有效性試驗的理由多是：在我國臨床應(yīng)用多年，臨床療效和安全性明確。這是一個大大的突破啊。要知道這是一種定性評估，文件并沒有公布其評估依據(jù)和數(shù)據(jù)。按照這一評估方法，很多289品種之外的非國內(nèi)特有品種，不僅在我國臨床應(yīng)用多年，而且在國外臨床應(yīng)用也很多年，且在歐美都有詳盡規(guī)范的臨床研究數(shù)據(jù)，這些品種難道是否同樣也無需開展臨床有效性試驗？是否也可以直接豁免BE?一致性評價辦公室是否會梳理非289國內(nèi)特有品種療效和安全性情況，并公布可免除臨床試驗的品種目錄？

　　疑惑2：“722”核查結(jié)果說明，我國以前的臨床研究數(shù)據(jù)不夠規(guī)范扎實，仿制藥一致性評價相當(dāng)于新一次準(zhǔn)入。此次22個國內(nèi)特有品種14/20大都“在我國臨床應(yīng)用多年，臨床療效和安全性明確”，非289國內(nèi)特有品種是否也70%的品種可以無需開展臨床有效性試驗而予以保留？

　　疑惑3：國內(nèi)特有品種在藥學(xué)完善后即可通過一致性評價而進入國家藥品目錄集。那么這其中不少品種依然缺乏系統(tǒng)規(guī)范的臨床研究數(shù)據(jù)。今后是否推薦為參比制劑？是否接受新的免臨床試驗的仿制？如果不接受，那么就剩下這幾個特有的品種作為古董存在？

　　疑惑4：文件中復(fù)方氫氧化鋁片、乳酶生片、鹽酸小檗堿片、鹽酸布桂嗪片四個品種明確不推薦參比制劑，甲狀腺片也無需BE試驗，6個品種明確需要開展臨床有效性試驗從而可免除BE。米非司酮片做過臨床試驗并進行藥學(xué)提升后可做參比制劑。那么其他8個品種，既沒有說參比制劑如何誕生，也沒有說不指定參比制劑，這些品種的BE是做還是不做？免還是不免？參比制劑今后會有還是沒有？

　　這8個品種是：消旋山莨菪堿片、醋酸潑尼松片、醋酸氫化可的松片、尼爾雌醇片、復(fù)方利血平片、復(fù)方利血平氨苯蝶啶片、復(fù)方甘草片、復(fù)方磷酸萘酚喹片。復(fù)方利血平氨苯蝶啶片僅有1個文號可以不考慮。復(fù)方甘草片BE難以開展，但沒有明確豁免BE，“建議統(tǒng)一各企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量，以保證產(chǎn)品的均一性和質(zhì)量可控”。

　　疑惑5：這個征求意見稿什么時候“轉(zhuǎn)正”？成為正式稿之前是否可以據(jù)此進行申報？CDE是否接收？今年5月31日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布可豁免或簡化人體生物等效性(BE)試驗品種的通告(2018年第32號)，該文的征求意見稿發(fā)布是 2017年11月11日。

　　疑惑6：復(fù)方甘草片“建議統(tǒng)一各企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量，以保證產(chǎn)品的均一性和質(zhì)量可控”，這個企業(yè)間如何統(tǒng)一？是企業(yè)自己協(xié)商還是行業(yè)協(xié)會組織統(tǒng)一還是CDE再給出明確要求？

　　疑惑7：曾有領(lǐng)導(dǎo)強調(diào)說，“企業(yè)一致性評價不能等不能靠”，對于2018年大限，是把時間看的第一重要強行申報還是等政策明朗了再進行？

　　/03/ 幾個預(yù)期

　　一致性評價技術(shù)要求明顯呈現(xiàn)由緊到松的態(tài)勢，原本需要進行一致性評價的原研地產(chǎn)已經(jīng)成為了參比制劑，BE豁免的品種多起來了，提交穩(wěn)定性試驗的時間也由12個月調(diào)整為6個月。既往的政策一直是，不能確定參比制劑的“由企業(yè)選擇可重新開展臨床試驗證明其安全有效性”，此次國內(nèi)特有品種的臨床試驗豁免是一致性評價開展以來最大的“政策福利”，既然網(wǎng)開一面，就可以期待還會有后續(xù)的政策寬限，會有更多的品種可以豁免臨床試驗。

　　2018年底是289品種完成一致性評價的最后期限，對于免做臨床有效性的14個品種可以預(yù)期有部分品種會在不久申報，但是由于大部分品種之前都沒有啟動，即便只是做藥學(xué)研究，由于提供6個月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，申報也會在8個月之后，對于2018年大限的成績單上不會有什么貢獻。

　　豁免臨床有效性試驗的品種，由于沒有參比制劑，相當(dāng)于免了BE，和參比的溶出曲線比對也沒有了，那么剩下的可能就是拼雜質(zhì)了，雜質(zhì)將會是企業(yè)阻止其他廠家進行的技術(shù)壁壘，相信現(xiàn)有企業(yè)一定會用心琢磨的。

　　/04/ 結(jié)語

　　離2018年底前完成一致性評價的大限還有不到150天，怎么叫完成？是否會延期？業(yè)界都在期待著官方的解釋（更多內(nèi)容詳見“289品種”一致性評價大限會延期嗎？）。不久前，中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會執(zhí)行會長宋瑞霖在一次會上發(fā)言：我們中國仿制藥到底是要做一致性評價還是一次性評價？面臨2018年可能完不成既定目標(biāo)，我們?nèi)匀灰３殖跣模欢ㄒ獔猿謽?biāo)準(zhǔn)不能降低，不求數(shù)量，但求質(zhì)量。

　　以上就是仿制藥一致性評價機構(gòu)-桐暉藥業(yè)小編分享的來自“同寫意”有關(guān)“‘國內(nèi)特有品種’一致性‘網(wǎng)開一面’看點與疑惑”的全部內(nèi)容，供大家參考!

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