古代中國第一次樸素對照試驗

　　1061年，中國古代開展的樸素的對照試驗——人參的對照試驗。宋代《本草圖經(jīng)》中記載了鑒別人參的方法，原文如下：“相傳欲試上黨人參者，當使二人同走，一與人參含之，一不與，度走三五里許，其不含人參者，必大喘，含者氣息自如者，其人參乃真也。”選擇兩人做對照，一人口含人參，另一人不含人參，步行三、五里路，不含人參者大喘，口含人參者呼吸自如，從而判斷后者為口服上黨人參產(chǎn)生的作用。這一個含人參奔跑的故事記載被認為是中國古代開展的樸素的對照試驗。

　　第一個現(xiàn)代意義的臨床對照試驗　

　　1747 年，第一個臨床對照試驗——柑橘和檸檬治療壞血病。在 18 世紀，壞血病是困擾英國海軍的主要健康問題。當時用于治療壞血病的方法有多種，但人們并不確定哪種方法是有效的？為了驗證壞血病有效的治療方法，海軍醫(yī)生 Lind 召集、遴選了 12名患有壞血病并具有相似的癥狀的船員，安置在船上同一位置，基本飲食相同，使得患者身處的環(huán)境具有可比性。每 2 名船員為 1 組，共分為 6 組，但 6個組予以不同的補充品互為對照：醋、稀釋的硫酸、蘋果酒、海水、肉豆蔻、大蒜、辣根的混合物，兩個橘子和一個檸檬。最終結(jié)果是吃了兩個橘子和一個檸檬的 2 名船員癥狀逐漸好轉(zhuǎn)、康復。此后，英國海軍部下令所有船只都供應(yīng)檸檬汁，到 18 世紀末，這種致命的疾病便從英國皇家海軍中消失了。James Lind 設(shè)計的試驗比較了當時用于治療壞血病的 6 種方法，得出了柑橘和檸檬（因為柑橘和檸檬含有大量維生素 C）治療壞血病有效的結(jié)論。這項研究被視為第一個臨床對照試驗，這一成果最后被撰寫為論文于1753 年發(fā)表，James Lind 也被認為是臨床對照試驗歷史發(fā)展的先驅(qū)者之一。

　　第一個單盲臨床試驗

　　1781 年，第一個單盲臨床試驗——動物磁療試驗。德國醫(yī)生安東 · 梅斯梅爾（Franz Anton Mesmer）提出了一種催眠術(shù)或者稱為動物磁療的方法，宣稱可以治療各種各樣的疾病。為驗證動物磁療的療效，由 Benjamin Franklin 牽頭的委員會調(diào)查動物磁療是否有效。委員會做測試時要求接受動物磁療的受試者蒙住眼睛，試驗過程中告訴患者他們是否正在接受動物磁療，但可能被告訴是否接受磁療的信息與事實相反。受試者只有當被告知他們正在接受治療時才會感覺到“動物磁力”，并非真正實施“動物磁療”的效果，應(yīng)是心理暗示在起作用。本試驗通過科學的方法否定了動物磁療的治療作用。在試驗過程中，被試者并不知道自己是否接受了真正的“動物磁療”，用蒙面的方法實現(xiàn)了對受試對象采用的“盲法”，本試驗也被認為是第一個單盲臨床試驗。

　　第一例具備雛形的病例對照研究

　　1855 年，第一例具備雛形的病例對照研究——Broad Street 水井與霍亂暴發(fā)。1854 年英國倫敦市區(qū)暴發(fā)霍亂，在 John Snow 起初調(diào)查發(fā)現(xiàn)霍亂發(fā)生與當?shù)貙捊炙廴居嘘P(guān)后的第二年，一位名叫Whitehead的當?shù)毓賳T對霍亂暴發(fā)細節(jié)信息展開進一步調(diào)查。Whitehead 詢問收集事發(fā)當年 8 月 30 日至 9 月8 日期間飲用寬街水井水的居民信息，包括向有霍亂死亡病例的家屬詢問死者生活習慣，詢問霍亂傳染病的生存者以及 336 名未發(fā)生疾病的當?shù)鼐用袷欠褚昧藢捊志?。Whitehead 發(fā)現(xiàn)，飲用井水和不飲用井水居民的霍亂發(fā)生比例為 4 ∶ 1（80 ∶ 20），而 在 未 發(fā) 病 人 群 中 此 比 例則 大 約 為1 ∶ 4.9（57 ∶ 279），飲用污染的寬街井水的比值比OR=19.6（P<0.001），提示飲用寬街水井的水大大增加了人群的發(fā)病危險[5]。Whitehead 的研究具備了病例對照研究設(shè)計的基本要素，設(shè)立了病例組和對照組，回顧調(diào)查既往可能的危險因素暴露史，并對兩組的暴露比例進行比較等，在病因?qū)W研究方面是一大進步。

　　第一個半隨機臨床對照試驗

　　1898 年，第一個半隨機臨床對照試驗——血清治療白喉試驗。19 世紀末有關(guān)血清治療白喉療效的證據(jù)是有爭議的。為試圖驗證血清療法治療白喉的臨床療效，年僅 28 歲的 Fibiger 設(shè)計了一項“更為嚴謹”的臨床對照試驗。Fibiger 收集1896 年 5 月 13日至 1897 年 5 月 13 日期間丹麥哥本哈根（Blegdamshospitalet）醫(yī)院收治的白喉患者（檢查出白喉桿菌），根據(jù)病人入院的日期將之分配為兩組（隔日交替），一組在標準治療基礎(chǔ)上接受每天兩次皮下注射白喉血清，另一組僅接受標準治療。所有病人都使用硝酸銀或瀝青油的方案擦洗喉嚨，主要結(jié)局指標是病死率，其他的指標還有體溫、蛋白尿等。試驗結(jié)果提示血清治療白喉可降低白喉的病死率。隔天交替的方式是早期采用的隨機分組方法之一，簡單易行；但當前已被更為嚴謹?shù)碾S機分配方法所替代。本試驗被認為是第一個嘗試隨機分配的臨床對照試驗。

　　第一個考慮混雜因素的病例對照研究

　　1920 年，第一個考慮混雜因素的病例對照研究——糙皮病影響因素研究。Goldberger 于 1920 年發(fā)表糙皮病研究，比較糙皮病患者和非糙皮病患者的飲食結(jié)構(gòu)，試圖分析糙皮病與哪些因素有關(guān)。研究者選擇了糙皮病高發(fā)的春末開展研究，時限為兩周，對南卡羅萊納的 7 個村莊居民逐戶排查，經(jīng)過嚴格的臨床診斷標準收集、確診所有糙皮病患者。該研究結(jié)果提示，糙皮病發(fā)病與家庭的新鮮肉和奶制品攝入不足有關(guān)。Goldberger 的研究是首次考慮了混雜因素（家庭經(jīng)濟收入）的病例對照研究，研究設(shè)計關(guān)注疾病的臨床診斷標準，以及病例組、對照組間混雜因素對其的影響，注意病例組和對照組樣本選擇的匹配。

　　第一個現(xiàn)代模式下的病例對照研究

　　1926 年，第 一 個 現(xiàn) 代 模 式 下 的 病 例 對 照 研究——生殖因素和乳腺癌的關(guān)系。1926 年英國衛(wèi)生部在公共衛(wèi)生和醫(yī)學學科發(fā)表了一篇探究生殖因素與乳腺癌間關(guān)系的研究，被認為是現(xiàn)代模式下第一個病例對照研究。研究者 Lane Claypon 從英國倫敦和格拉斯哥所在醫(yī)院的住院和門診患者中選擇了500 例就診的乳腺癌患者和 500 例非乳腺癌患者（其他特征與病例組相似）作為病例組和對照組，并對兩組婦女的職業(yè)、新生兒病死率、國籍、婚姻狀態(tài)、年齡等因素進行了分析，很好地控制了兩組婦女在年齡和社會地位上的相似性，排除了絕經(jīng)前乳腺癌的特殊情況，減少了其他因素對該研究產(chǎn)生的影響，研究結(jié)果認為乳腺癌與絕經(jīng)年齡、首次妊娠年齡、分娩次數(shù)、哺乳等因素相關(guān)[8]。盡管該研究并不是第一次證明低生育是乳腺癌的高危因素，但在病例對照研究的歷史上卻有著里程碑的意義。

　　第一個回顧性隊列研究

　　1933 年，第一個回顧性隊列研究——家庭接觸史與結(jié)核病傳播的研究。美國流行病學家 Frost 于1933 年開展了一項家庭接觸史與結(jié)核病傳播的研究。本試驗在美國田納西州某小鎮(zhèn)黑人人群的 132個家庭中展開。本研究涉及對危險人年的計算，觀察連續(xù) 5 年的數(shù)據(jù)（未依據(jù)性別分析），記錄每個人進入或離開家庭的時間。依據(jù)是否存在結(jié)核病家庭接觸史來計算兩組結(jié)核病年發(fā)病率，結(jié)果提示有結(jié)核病家庭接觸史的人群結(jié)核病發(fā)病率是無結(jié)核病家庭接觸史的人群的 2 倍。它被認為是有意識地應(yīng)用回顧性隊列研究設(shè)計的較早研究之一。

　　第一個大規(guī)模、多中心、臨床對照試驗研究

　　1943 年，第一個大規(guī)模、多中心、臨床對照試驗——棒曲霉素治療感冒試驗?！读~刀》雜志于1943 年報告了一種新的抗生素——棒曲霉素，它是一種展青霉的代謝產(chǎn)物。為了驗證棒曲霉素是否具有抗感冒作用，在醫(yī)學研究委員會（Medical Research Council，MRC）的支持下開展了覆蓋英國的一項多中心臨床對照試驗，不同中心采用設(shè)計一致的試驗方案。研究結(jié)果提示棒曲霉素并不能緩解由感冒造成的痛苦與負擔。該試驗被認為是第一個大規(guī)模、多中心、臨床對照試驗。

　　第一個臨床隨機雙盲對照試驗

　　1948 年，第一個設(shè)計規(guī)范的臨床隨機雙盲對照試驗——鏈霉素治療結(jié)核試驗。20 世紀中葉，英國MRC 牽頭開展了一項覆蓋整個英國的多中心、隨機對照臨床試驗，旨在驗證鏈霉素是否對肺結(jié)核有效。該試驗研究對象為經(jīng)細菌學檢查確診的急性進展性雙側(cè)肺結(jié)核患者共 107 例，隨機分為 2 組，采用隨機數(shù)字表產(chǎn)生隨機序列號進行隨機分配，并通過密閉信封保存隨機序列號；試驗組 55 例接受鏈霉素治療加臥床休養(yǎng)的方案，對照組 52 例只臥床休養(yǎng)。研究結(jié)果提示：隨訪 6 個月后，鏈霉素組病死率（7%）低于臥床休息組（27%）；鏈霉素組患者臨床癥狀、影像學檢查改善率以及結(jié)核桿菌陰轉(zhuǎn)率均高于臥床休息組。本試驗結(jié)果證明鏈霉素治療結(jié)核病有效 。本研究詳細描述了試驗設(shè)計方法，它在臨床試驗方法學發(fā)展中的地位舉足輕重，被視為第一個臨床隨機雙盲對照試驗。

　　第一個現(xiàn)代意義的系統(tǒng)評價

　　1989 年，第一個現(xiàn)代意義的系統(tǒng)評價——糖皮質(zhì)激素防治早產(chǎn)兒的病死率。20 世紀 80 年代的歐洲，對于有早產(chǎn)傾向的孕婦是否應(yīng)該應(yīng)用糖皮質(zhì)激素存有較大爭議，臨床實踐中是否給早產(chǎn)孕婦使用糖皮質(zhì)激素多基于醫(yī)師自身的臨床經(jīng)驗和散在的臨床研究證據(jù)。Chalmers 教授研究組試圖全面收集到所有發(fā)表的糖皮質(zhì)激素治療有早產(chǎn)傾向孕婦的RCT，并用 Meta 分析的方法對其結(jié)果進行合并，其綜合效應(yīng)量結(jié)果提示給早產(chǎn)孕婦使用這種短療程、低價格的糖皮質(zhì)激素可以有效地降低早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征的并發(fā)癥及其病死率。該系統(tǒng)評價結(jié)果被歐洲產(chǎn)科醫(yī)師廣泛采納后，使歐洲新生兒病死率下降30% ～ 50%。其成果被寫入1989 年出版的《妊娠和分娩領(lǐng)域的有效治療》一書。這項研究被認為是現(xiàn)代意義的第一篇基于隨機對照試驗的系統(tǒng)評價，成為系統(tǒng)評價的里程碑事件。

　　最后，是不是看完感覺有那么一點點意思？我們從事的行業(yè)竟然有這樣的發(fā)展歷史？希望能激發(fā)起大家對從事臨床試驗行業(yè)的熱愛、興趣、責任感和使命感呀！

　　以上就是廣州臨床研究機構(gòu)-桐暉藥業(yè)小編分享的來自“中國循證醫(yī)學雜志”的有關(guān)“盤點臨床試驗的起源”的全部內(nèi)容，供大家參考!

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