隨著新藥的獲批，臨床有望進一步改善疾病結(jié)局，并使糖皮質(zhì)激素更快減量。近日，國際頂級藥學(xué)期刊Drugs.（影響因子9.546）發(fā)布綜述，總結(jié)了現(xiàn)有的LN的治療建議、新型治療藥物，并給出用藥指導(dǎo)。
重點一覽：
LN的治療目標應(yīng)是在6-12個月內(nèi)顯著減少蛋白尿，至少穩(wěn)定或改善腎小球濾過率，預(yù)防復(fù)發(fā)，并盡量減少糖皮質(zhì)激素的使用。
與嗎替麥考酚酯單藥治療相比，嗎替麥考酚酯與貝利尤單抗或voclosporin的聯(lián)合方案治療應(yīng)答率更高，或可考慮用于高?；颊?。
目前有幾種新的靶向治療處于研究中，以期增加LN患者的治療選擇和個性化護理。
LN的“基礎(chǔ)治療”
LN的治療可分為初始階段（通常持續(xù)6個月）的高效免疫抑制（“誘導(dǎo)緩解”），然后是以預(yù)防復(fù)發(fā)為目標的長期低強度/低毒性治療（“維持治療”）。
1.免疫抑制劑
對于初始治療，歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟/歐洲腎臟協(xié)會和歐洲透析與移植協(xié)會2019年制定的LN治療指南中，建議將低劑量靜脈注射環(huán)磷酰胺或嗎替麥考酚酯作為增生性（III、IV類）或混合增生性和膜性（III/IV+V類）LN的一線選擇。
LN的維持治療應(yīng)至少持續(xù)3年，通常會延長至5-7年以上。在這方面，目前正在探索重復(fù)腎活檢的實用性，無論是評估療效和調(diào)整免疫抑制強度，還是評估維持治療期間或之后減量和停用免疫抑制治療的獲益與風(fēng)險。
2.糖皮質(zhì)激素
免疫抑制劑常與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，前3天根據(jù)病情靜脈使用甲潑尼龍（甲潑尼龍500-1000 mg），然后口服潑尼松約0.5 mg/kg/d。強烈建議使用糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊治療來加快腎臟應(yīng)答（尤其是在組織學(xué)顯示非常活躍的腎炎中），從而減少口服糖皮質(zhì)激素的累積用量，降低毒性風(fēng)險。
除了鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑 （CNI）這些起效相對快速、具有非免疫介導(dǎo)的抗蛋白尿作用的藥物之外，所有常規(guī)免疫抑制劑可能需要至少8-12周才能有明顯療效。在此期間，糖皮質(zhì)激素應(yīng)根據(jù)病情改善和蛋白尿水平逐漸減量。與此同時，應(yīng)密切監(jiān)測患者是否存在任何與糖皮質(zhì)激素相關(guān)的損害，理想的目標是在3-6個月內(nèi)達到7.5-10mg/d（潑尼松或等效激素）。此外，醫(yī)生應(yīng)嘗試在24個月內(nèi)完全停用糖皮質(zhì)激素。
LN治療中的“新生力量”
1.貝利尤單抗：獲得認可
2020年12月16日，其獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批新的適應(yīng)癥：在接受標準治療的基礎(chǔ)上，用于活動性LN成年患者的治療。2022年2月，貝利尤單抗獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準LN適應(yīng)癥，成為首個同時獲得LN和SLE適應(yīng)癥的生物制劑。
2. Voclosporin：新型鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑
2021年1月22日，F(xiàn)DA批準其適應(yīng)癥：在接受免疫抑制治療方案的基礎(chǔ)上，用于活動性LN成年患者的治療。還表示，voclosporin與環(huán)磷酰胺聯(lián)用的安全性和療效尚未確定，因此不建議其聯(lián)用環(huán)磷酰胺。
3.其他有希望的新型藥物
Obinutuzumab或是有潛力的下一代B細胞耗竭劑，其Ⅱ期隨機對照試驗（Noble）顯示，治療LN有效；Ⅲ期雙盲隨機對照試驗將進一步評估基礎(chǔ)治療聯(lián)用obinutuzumab治療增生性LN患者的療效和安全性（NCT04221477）。
此外，具有潛力的LN治療藥物還包括T細胞共刺激因子抑制劑阿巴西普、Ⅰ型干擾素受體拮抗劑anifrolumab、白介素（IL）?23/17軸抑制劑古塞奇尤單抗等。
LN的臨床管理建議
LN治療方案現(xiàn)在已擴展出多種一線治療，即環(huán)磷酰胺（低劑量和高劑量）、嗎替麥考酚酯（單藥治療）、低劑量環(huán)磷酰胺或嗎替麥考酚酯聯(lián)合貝利尤單抗，以及嗎替麥考酚酯與 voclosporin聯(lián)合。面對這些治療方案，就產(chǎn)生了一個緊迫的臨床問題，即各種療法更適合哪些患者。在這方面，是否放棄常規(guī)藥物，轉(zhuǎn)而采用聯(lián)合用藥方案（即標準治療聯(lián)用貝利尤單抗或voclosporin）是一個有爭議的問題。一方面，試驗中聯(lián)合治療作為初始治療顯示出優(yōu)于標準治療的表現(xiàn)。另一方面，引入聯(lián)合治療對某些患者來說不可避免地帶來了“過度治療”的風(fēng)險。此外，聯(lián)合治療的具體施行方案暫無法確定。
對此，根據(jù)試驗數(shù)據(jù)以及LN和SLE中使用CNIs和貝利尤單抗的經(jīng)驗，學(xué)者給出用藥建議：
環(huán)磷酰胺（低劑量）用于輕度或中重度增生性腎炎患者，隨后使用嗎替麥考酚酯治療，輕度病例也可使用硫唑嘌呤；
嗎替麥考酚酯（單藥治療）可用于輕或中重度增生性/膜性LN（目標劑量：2-3g/d，持續(xù)6-12個月，然后根據(jù)初始應(yīng)答逐漸減量至1-2g/d）；
貝利尤單抗+嗎替麥考酚酯適用于中重度增生性LN；
Voclosporin+嗎替麥考酚酯適用于增生性或膜性LN伴嚴重腎病綜合征的病例；
對于腎活檢中出現(xiàn)大量新月體或纖維蛋白樣壞死和/或腎功能受損非常嚴重的病例，仍然建議采用6個月的大劑量環(huán)磷酰胺方案，然后使用嗎替麥考酚酯（根據(jù)腎臟應(yīng)答，單獨或與貝利尤單抗聯(lián)用）。
最后，學(xué)者表示，在確定準確的臨床、組織學(xué)或轉(zhuǎn)化預(yù)測因子以指導(dǎo)個體化決策之前，密切監(jiān)測LN患者，并適當(dāng)?shù)卣{(diào)整治療，以期達到及時、有效的治療應(yīng)答，從而實現(xiàn)長期腎緩解、保護腎功能和避免共病這一點至關(guān)重要。