生物等效性試驗(yàn)是藥品研發(fā)過程中非常重要的一個(gè)環(huán)節(jié)。從審評實(shí)踐來看 ,部分申報(bào)資料還在生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)樣品制備及管理、生物樣本測定方法學(xué)研究等方面存在較多問題;部分申報(bào)單位對生物等效性試驗(yàn)研究方面的一些技術(shù)問題仍存在著模糊認(rèn)識(shí)，導(dǎo)致提交的試驗(yàn)資料不能支持申報(bào)藥品的技術(shù)評價(jià)和注冊要求。今天，廣州醫(yī)藥研發(fā)機(jī)構(gòu)-桐暉藥業(yè)小編將為大家分享有關(guān)藥品注冊中生物等效性試驗(yàn)常見問題的分析內(nèi)容，大家可以了解下。

　　1、試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面

　　受試者例數(shù)不能滿足要求

　　對于大多數(shù)藥物的生物等效性試驗(yàn)，受試者18-24例基本可滿足需求，但對于高變異藥物(個(gè)體內(nèi)變異>30%者)，則應(yīng)當(dāng)適當(dāng)增加樣本量，避免假陰性結(jié)果，保證試驗(yàn)有適當(dāng)?shù)陌盐斩取?/p>

　　申報(bào)多個(gè)規(guī)格而未合理設(shè)計(jì)試驗(yàn)

　　同一藥品申報(bào)多個(gè)規(guī)格的, 是否需對每個(gè)規(guī)格均進(jìn)行生物等效性試驗(yàn) ,取決于各規(guī)格之間存在生物利用度差異的可能性大小。應(yīng)當(dāng)結(jié)合藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)、劑型特點(diǎn)、各規(guī)格處方工藝的異同、體外溶出特性等綜合分析后做出判斷。如果沒有充分的豁免體內(nèi)試驗(yàn)的依據(jù),則應(yīng)當(dāng)對每一規(guī)格均進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。

　　取樣點(diǎn)設(shè)計(jì)不合理

　　等效性試驗(yàn)生物樣本采樣的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)合理設(shè)計(jì) ,使得到的藥時(shí)曲線能夠覆蓋吸收相、分布相和消除相 ,并反映制劑的體內(nèi)血藥濃度經(jīng)時(shí)特征。一般建議峰濃度之前不少于 3個(gè)取樣點(diǎn),峰濃度附近有 3個(gè)取樣點(diǎn), 消除相不少于 4個(gè)取樣點(diǎn)。對于吸收快,達(dá)峰時(shí)間較短的品種，在取樣時(shí)間設(shè)計(jì)上應(yīng)做相應(yīng)考慮;長半衰期藥物在設(shè)計(jì)取樣時(shí)間時(shí)，應(yīng)充分考慮峰濃度后的取樣點(diǎn)間隔, 至取樣結(jié)束時(shí)血藥濃度應(yīng)下降到峰濃度的 1/10。

　　2、參比制劑選擇

　　由生物等效性試驗(yàn)?zāi)康目芍瑓⒈戎苿?yīng)當(dāng)原則原研廠產(chǎn)品，試驗(yàn)結(jié)果才能支持試驗(yàn)制劑與原研產(chǎn)品治療學(xué)等效的判斷。在目前仿制藥生物等效性試驗(yàn)中，大多數(shù)申報(bào)單位都能夠恰當(dāng)?shù)剡x擇參比制劑。值得提醒的是，對于改劑型產(chǎn)品應(yīng)與原研劑型進(jìn)行BE比對，而并非國內(nèi)以上是的同劑型仿制藥。

　　3、生物樣本測定方法

　　方法的專屬性或靈敏度不能滿足要求

　　審評中注意到 ,有的品種采用的測定方法靈敏度或?qū)傩圆荒軡M足要求, 導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果不能支持BE的評價(jià)，導(dǎo)致未能獲得批準(zhǔn)。

　　樣品的穩(wěn)定性考察不完善

　　由于生物等效性試驗(yàn)樣本從采樣到檢測的周期通常需要幾周至幾個(gè)月 ,在其貯存期間目標(biāo)藥物的穩(wěn)定性需經(jīng)考察驗(yàn)證。申報(bào)資料中應(yīng)提供生物樣本分析測定涉及的穩(wěn)定性研究的詳細(xì)資料, 如樣本室溫放置穩(wěn)定性, 短期、長期貯存穩(wěn)定性, 凍-融穩(wěn)定性 ,制備后穩(wěn)定性 ,對照液和內(nèi)標(biāo)液的穩(wěn)定性等。

　　隨行質(zhì)控不完善

　　生物樣本中藥物濃度低 ,干擾因素多 ,隨行質(zhì)控是保證測定結(jié)果可靠性的重要手段。申報(bào)資料中應(yīng)說明質(zhì)控樣品濃度、制備日期和在進(jìn)行分析前的儲(chǔ)存條件;說明每個(gè)分析批的操作中質(zhì)控樣品測定的數(shù)量、分布、測定結(jié)果及是否符合可接受標(biāo)準(zhǔn)。

　　未進(jìn)行基質(zhì)效應(yīng)研究

　　基質(zhì)效應(yīng)是生物樣本測定中的常見問題, 采用免疫法及液質(zhì)聯(lián)用法 LC-MS(LC-MS/MS)等測定方法時(shí), 應(yīng)對基質(zhì)效應(yīng)的研究情況進(jìn)行說明。目前申報(bào)資料中很少見到對基質(zhì)效應(yīng)的研究 ,希望引起研究者的注意。

　　4、試驗(yàn)樣品方面

　　試驗(yàn)樣品的制備規(guī)模偏小

　　生物等效性試驗(yàn)樣品的制備應(yīng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)要求，同時(shí)采用的處方工藝、生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)與擬上市產(chǎn)品一致，規(guī)模應(yīng)達(dá)到中試以上。一些申報(bào)單位采用小試規(guī)模的樣品進(jìn)行等效性試驗(yàn)，放大生產(chǎn)后才發(fā)現(xiàn)處方工藝需要較大變更，導(dǎo)致需要重新進(jìn)行BE研究。

　　試驗(yàn)制劑與參比制劑的含量差異過大

　　口服固體制劑通常允許的含量范圍為標(biāo)志量的90%-110%。若不對試驗(yàn)樣品的實(shí)際含量予以關(guān)注，可能會(huì)導(dǎo)致生物等效性試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)較大的偏差。通常實(shí)驗(yàn)之前應(yīng)測定試驗(yàn)制劑和參比制劑的含量，為保證測定結(jié)果的可比性，試驗(yàn)制劑和殘壁制劑的含量測定應(yīng)由同一實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。一般情況下, 二者的含量差異不應(yīng)超過 5%。

　　5、試驗(yàn)圖譜

　　生物樣本測定圖譜是數(shù)據(jù)溯源的重要依據(jù)，因此申報(bào)資料中要求提供全部的試驗(yàn)圖譜。在圖譜提供方面，有的品種不能提供全部的試驗(yàn)圖譜;有的圖譜缺少重要的溯源信息;有的采用不合理方式積分;有的采用了手動(dòng)積分，但未提供合理的原因。

　　6、其它需要關(guān)注的問題

　　試驗(yàn)樣品的提供和保存

　　試驗(yàn)樣品的真實(shí)可靠是BE評價(jià)的前提。關(guān)于試驗(yàn)樣品及其保存、申報(bào)資料中應(yīng)有詳細(xì)的說明，包括提交試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的樣品量、批號(hào)、含量，生物等效性試驗(yàn)中已使用的樣品量、剩余量、剩余樣品的保管單位、保管方式及相關(guān)責(zé)任人。美國FDA在相關(guān)指導(dǎo)原則中對試驗(yàn)樣品的提供和保存有明確的要求。

　　餐后BE

　　食物可改變藥物的生物利用度，不同制劑之間由于處方工藝的不同，食物對其釋藥及吸收的影響可能不同，有時(shí)雖然空腹服藥生物等效，但也可能餐后服藥的情況下不等效。因此，餐后BE研究也不應(yīng)被忽視。

　　預(yù)試驗(yàn)

　　較小樣本的預(yù)試驗(yàn),可以進(jìn)一步驗(yàn)證建立的生物樣本測定方法的可行性 ,考察藥物個(gè)體內(nèi)的變異性 ,驗(yàn)證取樣點(diǎn)設(shè)計(jì)的合理性, 并提供其他有益的信息。

　　生物等效的判定標(biāo)準(zhǔn)

　　中國藥典2010版附錄生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則中等效性判定標(biāo)準(zhǔn)，要求受試制劑與參比制劑AUC幾何均值比的90%置信區(qū)間在80%-125%(與FDA標(biāo)準(zhǔn)一致)，Cmax幾何均值比的90%置信區(qū)間在75%-133%范圍內(nèi)(比2005年標(biāo)準(zhǔn)有所提高)。中國對BE的試驗(yàn)技術(shù)要求將逐漸提高到國際水平。(作者：張玉琥)

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